沙利度胺聯(lián)合靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌對(duì)患者生存期以及生活質(zhì)量的影響研究

李偉明，張向前，張麗靜，薛凌飛

（三門(mén)峽市中心醫(yī)院腫瘤醫(yī)院，河南 三門(mén)峽 472000）

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，肺癌發(fā)病率在惡性腫瘤中位居首位，且呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[1]。肺癌按病理分型一般分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中前者占80%[2]。NSCLC起病隱匿且病情進(jìn)展快，患者就診時(shí)癌癥多已發(fā)展至中晚期，治療一般采用手術(shù)及放化療。但有研究報(bào)道，僅采用手術(shù)及術(shù)后放化療并不能顯著提高NSCLC Ⅲ期以上患者的5年生存率[3]。近年來(lái)，新輔助化療逐漸應(yīng)用于臨床，并在治療NSCLC中取得了較好成效[4]，在肺癌治療中占舉足輕重的地位。沙利度胺是一種合成的谷氨酸衍生物，為新輔助化療常用藥物，大量臨床經(jīng)驗(yàn)表明沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的作用，能夠減少患者化療期間應(yīng)激反應(yīng)，降低感染發(fā)生率[5]。另外，隨著基因工程和其他基礎(chǔ)學(xué)科的開(kāi)展，發(fā)現(xiàn)了各類癌癥的靶向治療位點(diǎn)，靶向治療為癌癥治療打開(kāi)了一個(gè)新的領(lǐng)域。吉非替尼是新一代靶向治療癌癥的藥物，對(duì)不同類型的肺癌患者均具有一定的療效。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合靶向治療可以降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率[6]。但目前關(guān)于沙利度胺與吉非替尼聯(lián)用治療NSCLC的研究較少，本研究探討沙利度胺聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC對(duì)患者生存期以及生活質(zhì)量的影響值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月—2017年1月我院收治的120例NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均為Ⅱb期及以上分期；②體力狀況評(píng)分≤2分；③預(yù)估生存期＞3個(gè)月。④患者及家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生腦及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；②手術(shù)、化療禁忌癥者；③六個(gè)月內(nèi)接受過(guò)放化療治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各60例。對(duì)照組男32例，女28例；平均年齡（55.2±9.8）歲；病理分期：Ⅱb期24例，Ⅲa期18例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例。試驗(yàn)組男31例，女29例；平均年齡（56.2±9.9）歲；病理分期：Ⅱb期26例，Ⅲa期19例，Ⅲb期9例，Ⅳ期6例。兩組性別、年齡等一般臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行手術(shù)治療，全麻插管后，根據(jù)腫瘤大小選擇局部切除和肺葉切除，再進(jìn)行周圍淋巴結(jié)清掃。試驗(yàn)組在術(shù)前加用沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H32026129，規(guī)格：25 mg/片）和吉非替尼（AstraZeneca UK Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20100014，規(guī)格：250 mg/片）輔助化療。沙利度胺25 mg，bid，po，根據(jù)患者耐受情況逐漸加至200 mg/d。吉非替尼，每日早上口服，250 mg/d。為預(yù)防化療病人發(fā)生感染使用地塞米松（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020514，規(guī)格：2 mg/支），4.5 mg，bid。化療時(shí)間為四周，期間需要肌注復(fù)合維生素B注射液（云南白藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H53022002）改善免疫功能，調(diào)節(jié)肌肉代謝，避免四肢酸痛。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組近期療效、6個(gè)月和1年生存率、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。使用Karnofsky評(píng)分評(píng)估患者的生活質(zhì)量，并統(tǒng)計(jì)食量和體質(zhì)量變化；不良反應(yīng)主要包括髓血細(xì)胞指標(biāo)[白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）]變化、惡心、脫發(fā)、皮疹和關(guān)節(jié)痛等。

1.4 療效及生活質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)腫瘤病灶大小改變?cè)u(píng)估近期療效[7]：腫瘤消失，維持4周以上為完全緩解（CR）；腫瘤減少50%以上，無(wú)新病灶且維持4周以上為部分緩解（PR）；腫瘤減少＜50%，無(wú)新病灶為穩(wěn)定（SD）；腫瘤增大25%以上或出現(xiàn)新病灶為惡化（PD）。

治療總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)[8]：①Karnofsky評(píng)分：好轉(zhuǎn)：評(píng)分增加＞10；穩(wěn)定：評(píng)分增減≤10分；惡化：評(píng)分減少＞10分。②食欲：增加：進(jìn)食每天增加100 g以上；穩(wěn)定：進(jìn)食每天增或減小于100 g；減少：進(jìn)食每天減少大于100 g。③體質(zhì)量：治療后與治療前比較，增加：體質(zhì)量增加＞1 kg，穩(wěn)定：體質(zhì)量增加或減少≤1kg，減少：體質(zhì)量減少＞1 kg。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)級(jí)有Ⅰ-Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，不良反應(yīng)越重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

根據(jù)spss 21.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組生存率比較

兩組6月生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組1年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組生活質(zhì)量比較

試驗(yàn)組Karnofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)、食欲增加和體質(zhì)量增加率均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較

試驗(yàn)組惡心Ⅰ-Ⅱ級(jí)、Ⅲ-Ⅳ級(jí)發(fā)生率均小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)和脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表1 兩組近期療效比較

表2 兩組生存率比較

表3 兩組生活質(zhì)量比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

NSCLC中晚期患者的五年生存率很低，且生活質(zhì)量較差。NSCLC的治療困難在于容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[9]，對(duì)于Ⅱb期及更嚴(yán)重分型的患者，術(shù)后的放化療耐受性降低，療效較差。新輔助化療是指在實(shí)施局部治療方法前所做的全身化療，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①抑制腫瘤活性，降低轉(zhuǎn)移；②消滅近處轉(zhuǎn)移和近期轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞；③可作為后期放化療個(gè)性化方案的參考信息[10]。有研究報(bào)道，術(shù)前正確的放化療不會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，還能顯著改善臨床療效[11]。

沙利度胺是一種合成的谷氨酸衍生物，具有免疫調(diào)節(jié)，抑制腫瘤血管生成的作用[12]。近年來(lái)，沙利度胺因在多發(fā)性骨髓癌中具有明顯療效而受到業(yè)內(nèi)關(guān)注[13]，目前已用于NSCLC的新輔助化療。沙利度胺的主要作用機(jī)制如下：阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維因子（bFGF）的形成，從而抑制血管結(jié)構(gòu)的生成；誘導(dǎo)降解腫瘤壞死因子（TNF）-α的mRNA，抑制TNF-α的合成[14-15]，進(jìn)一步阻礙白細(xì)胞介素（IL）-6的產(chǎn)生，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的；抑制IkappaB激酶阻斷NF-kappaB與DNA結(jié)合，使調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制凋亡及轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的作用失活；促進(jìn)T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞作用。

近年來(lái)大量研究證實(shí)靶向治療應(yīng)用于肺癌患者的可行性，并開(kāi)拓了腫瘤治療的新方法。吉非替尼是第一代細(xì)胞靶向藥物，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制表皮生長(zhǎng)因子絡(luò)氨酸激酶（EGFR-TK）信號(hào)傳導(dǎo)功能，使有絲分裂蛋白激酶失活，抑制細(xì)胞分裂；還具有干擾腫瘤血管生成的作用[16]。

本研究采用沙利度胺聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組，Karnofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)、食欲增加和體質(zhì)量增加率均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]為沙利度胺阻斷VEGF生成，吉非替尼抑制EGFR-TK導(dǎo)致腫瘤無(wú)法形成新生血管，二者聯(lián)合使用療效更佳，提高近期療效，且可改善患者的免疫功能，增強(qiáng)化療耐受力，提升生活質(zhì)量。此外，試驗(yàn)組1年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明聯(lián)用方案可以降低腫瘤生長(zhǎng)速度，有效抑制腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的生存率。

目前關(guān)于沙利度胺與吉非替尼聯(lián)合用藥的安全性尚缺乏有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組惡心Ⅰ-Ⅱ級(jí)、Ⅲ-Ⅳ級(jí)發(fā)生率均顯著小于對(duì)照組，兩組骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)和脫發(fā)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明二者聯(lián)合用藥的安全性較高。

綜上，沙利度胺聯(lián)合靶向治療NSCLC可提高近期療效，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存率，提高患者生活質(zhì)量，且安全性高，值得臨床推廣使用。