免疫球蛋白E在系統性紅斑狼瘡發病中作用的研究進展▲

王東軼 張玉萍 蔡 輝

(中國人民解放軍東部戰區總醫院，江蘇省南京市 210002，電子郵箱：njwdy_1226@163.com)

【提要】 系統性紅斑狼瘡(SLE)是由致病性自身抗體失調引起的自身免疫性疾病。自身反應性免疫球蛋白E(IgE)能促進嗜堿性粒細胞和肥大細胞的活化、炎癥介質的合成和分泌，并與免疫球蛋白G協同參與漿細胞樣樹突細胞的活化，增加干擾素α的產生，增強SLE疾病的活動性。但有學者認為非自身反應性IgE可減弱漿細胞樣樹突細胞分泌干擾素α的能力，從而起到保護作用。本文就IgE在SLE發病中作用的研究進展進行綜述。

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是以多系統累及并伴有多種致病性自身抗體產生為特點的自身免疫性疾病，好發于育齡期女性。SLE的發病雖依賴于免疫復合物及其誘導的炎癥反應，但越來越多的研究證實了自身反應性T細胞及其他細胞因子，如輔助性T細胞(T helper，Th)2和Ⅰ型干擾素也是SLE免疫應答的重要調控者，在B細胞分化為產生自身抗體的漿細胞中起輔助作用[1]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)在血清中的含量很少且不能激活補體系統，故很少受到人們重視。近十年來，IgE在SLE發病機制中的作用逐漸受到人們的關注[2]。但不同學者對IgE在SLE發病中的作用存在不同觀點，一方面，有學者認為自身反應性IgE是干擾素α軸和Th2軸的協調者，在SLE的發病機制中具有致病作用[3]；另一方面，有研究者提出非自身反應性IgE是干擾素的負調節因子，從而具有保護作用[4]。本文就IgE在SLE發病中作用的研究進展進行綜述。

1 IgE、IgE受體與免疫復合物概述

1.1 IgE的結構與功能 IgE是目前最后發現的免疫球蛋白同種型，其血清濃度非常低，僅為100～150 ng/mL。IgE常以兩種形式存在，一是由漿細胞產生的單體分泌，其不能激活補體且半衰期短，二是B細胞表面表達的膜結合IgE[5]。SLE患者存在多種IgE相關的自身抗原，包括雙鏈DNA、SS-A(Ro)、SS-B(La)和Sm，其中SS-A(Ro)被認為與SLE孕婦流產有關，而IgE型抗雙鏈DNA抗體是最常見的自身反應性IgE[6]，與狼瘡性腎炎的活動性相關。

1.2 IgE受體 IgE的受體類型主要分為兩種，即高親和力Fc受體(Fc epsilon receptor，FcεR)Ⅰ和低親和力FcεRⅡ。FcεRⅠ在肥大細胞和嗜堿性粒細胞中高度表達并以αβγ2四聚體形成存在，其中α鏈具有高親和力，并可與IgE結合，β鏈為4次跨膜結構并含有免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)，每個γ鏈都含有ITAM[7]。FcεRⅡ/CD23在成熟B細胞、活化巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、濾泡樹突細胞和血小板中以四聚體或αγ2三聚體形成存在，具有正向或負向調節IgE合成和向T細胞呈遞抗原的重要作用[8]。

1.3 IgE/FcεRⅠ免疫復合物 FcεRⅠ具有非常高的親和力，可結合IgE并能穩定細胞表面復合物，降低抗原誘導細胞活化的閾值[9]。IgE與FcεRⅠ結合后形成的復合物保留時間可超過2周，一旦出現抗原IgE/FcεRⅠ復合物即可交聯，并通過多價抗原交聯完成細胞活化[10]。FcεRⅠ交聯可誘導復雜的細胞內信號級聯，導致嗜堿性粒細胞和肥大細胞脫粒，促進炎癥介質、細胞因子和趨化因子的產生以及各種表面標志物的表達[7]。同時有研究表明，在沒有抗原的情況下，IgE雖不誘導肥大細胞脫粒或白三烯合成，但其能以抗原非依賴性方式誘導肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫粒和細胞因子釋放[11]。

1.4 IgE/CD23免疫復合物 CD23與IgE結合的免疫復合物可通過促進抗原呈遞(facilitated antigen presentation,FAP)過程呈遞給T細胞。在FAP過程中，載有抗原的IgE/CD23被內化并加載到組織相容性復合物Ⅱ上呈遞到B細胞表面，刺激B細胞產生抗體而參與SLE的發病[12]。任何表達CD23的活化B細胞都具有獨立于B細胞受體的特異性，可向T細胞呈遞抗原。通過這種方式，CD23-FAP可誘導B細胞表位擴散，對無關抗原產生多特異性反應，而B細胞表位擴散已被認為是許多自身免疫性疾病發展的重要因素[13]。奧馬珠單抗就是通過與游離IgE結合而競爭性抑制IgE與FcεRⅠ和CD23的結合，但奧馬珠單抗不能識別與FcεRⅠ或CD23結合的IgE[14]。

2 自身反應性IgE在SLE發病機制中的作用

2.1 自身反應性IgE和Th2軸 在SLE的發病機制中，自身反應性IgE通過IgE-嗜堿性粒細胞-Th2軸發揮致病作用。Pan等[15]研究發現，活動期SLE的患者外周嗜堿性粒細胞比例減少，且SLE患者血清IgE水平和腎組織中IgG和IgE的沉積與嗜堿性粒細胞中激活因子CD203c的高表達密切相關，提示IgE和嗜堿性粒細胞可能與SLE的發病相關。嗜堿性粒細胞上表達高親和力受體FcεRⅠ，其被IgE/FcεRⅠ激活后遷移到次級淋巴器官產生白細胞介素(interleukin，IL)4和IL-6，促進T細胞向Th2型偏移，為B細胞增殖分化提供輔助信號，是B細胞分化最有效的驅動劑，該過程中組織相容性復合物Ⅱ類嗜堿性粒細胞通過吞噬作用協助抗原呈遞，促進Th2細胞分化[16]。嗜堿性粒細胞還可以作為體液免疫應答的放大器，其產生的IL-4和IL-6可誘導生發中心的B細胞轉變為分泌致病性自身抗體的漿細胞，擴大自身抗體引起的自身免疫反應[17]。Dema等[3]的研究也發現，自身反應性IgE能過度刺激嗜堿性粒細胞，而嗜堿性粒細胞對自身反應性B細胞的存活、擴增及T細胞活化具有一定作用。以上研究表明，IgE-嗜堿性粒細胞-Th2軸在SLE的發病機制中發揮重要作用，嗜堿性粒細胞被IgE/FcεRⅠ免疫復合物激活后參與Th2分化，Th2細胞因子再刺激B細胞活化，可產生致病性抗體及其免疫復合物，進而導致SLE患者組織器官損傷。

2.2 自身反應性IgE和干擾素α軸 在SLE的發病機制中，自身反應性IgE也可以通過IgE-漿細胞樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)-干擾素α軸發揮致病作用。近年來研究發現，Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)和天然免疫系統的激活在SLE的發病中具有重要作用，與自身抗體的產生相關[18]。SLE疾病早期，干擾素α主要由pDC產生，其在免疫耐受性喪失和無菌炎癥方面具有重要作用。pDC捕獲并內化DNA /RNA和自身反應性IgE組成的免疫復合物，激活TLR7/9及其下游途徑，使核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和干擾素調節因子7(interferon regulatory factor 7，IRF-7)活化，最終誘導干擾素α和促炎細胞因子分泌，并將抗原呈遞給T細胞[18-19]，漿細胞在Th細胞或TLR配體的驅動下發生免疫球蛋白類別轉換，產生致病性自身抗體。IgE濃度雖比IgG低幾個數量級，但兩者形成的免疫復合物誘導pDC產生的干擾素α量卻相當，此外，IgE與IgG具有協同活化FcγRⅡa的作用[18]，形成更多吞噬DNA的免疫復合物，從而誘導pDC產生干擾素α。由此可見，IgE-pDC-干擾素α軸在SLE的發病機制中也發揮重要作用。

3 非自身反應性IgE在SLE發病機制中的作用

3.1 非自身反應性IgE與SLE 與普通人群相比，SLE患者血清中具有高水平多克隆IgE[20]。Khoryati等[21]研究發現，SLE患者的抗ds DNA IgE水平與疾病活動度呈正相關，但處于非疾病活動期的SLE患者的總IgE水平卻高于疾病活動期的患者，故推測存在部分非自身反應性IgE可能不具有致病性。

3.2 非自身反應性IgE的負調節 含有RNA或DNA的免疫復合物刺激TLR7和TLR9激活pDC，pDC活化和成熟后，在C C族趨化因子受體7的作用下遷移到淋巴結[22]，產生干擾素1并與其他免疫細胞相互作用，進而參與SLE的發病。但有研究發現，FcεRⅠ或其他pDC受體(BDCA-2、ILT-7)交聯后雖可激活pDC，但也阻斷了pDC分泌干擾素1的能力，提示部分非自身反應性IgE是干擾素的負調節因子[21]。F?rster等[22]研究發現，血清IgE水平不僅與SLE疾病活動呈負相關、與IgE抗核抗體無關，還可影響在TLR7和TLR9活化時pDC分泌干擾素α的能力及其遷移至淋巴結的能力，與上述研究結果相似。這可能與TLR7、TLR9和FcεRⅠ表達的交叉抑制相關[23]。因此，非自身反應性IgE在狼瘡疾病中具有潛在的保護作用。

4 小 結

自身反應性IgE可通過激活嗜堿性粒細胞類促進Th2的分化，從而刺激漿細胞產生自身抗體，并與FcεRⅠ結合而激活pDC產生干擾素α，進而參與SLE的發病。非自身反應性IgE具有阻斷pDC分泌干擾素α的能力，在SLE的發病機制中發揮保護作用。但SLE的發病機制較復雜，研究其發病機制有利于研發新的治療方法。