葡萄膜鞏膜途徑降眼壓機(jī)制治療青光眼的研究進(jìn)展

張 勇，朱小敏，謝 琳

房水處于動態(tài)循環(huán)中，由睫狀突產(chǎn)生后，通過壓力依賴性的小梁網(wǎng)途徑或非壓力依賴性的葡萄膜鞏膜途徑外流。當(dāng)房水排出障礙時導(dǎo)致眼壓升高。高眼壓是青光眼發(fā)病中最重要的危險因素。通過藥物、激光和手術(shù)降低眼壓是青光眼治療的主要手段。多項(xiàng)大規(guī)模、多中心隨機(jī)對照研究，如早期青光眼的初始治療研究(early manifest glaucoma trial，EMGT)［1］、高 眼 壓 癥 治 療 研 究 (ocular hypertension treatment study，OHTS)［2］和進(jìn)展期青光眼干預(yù)研究(advanced glaucoma intervention study，AGIS)［3］等，研究結(jié)果均表明:降眼壓治療可降低青光眼的進(jìn)展速度，減少和減緩青光眼的發(fā)作，延長患者的“視力年”。

雖然小梁網(wǎng)途徑是人眼球中房水外流的主要方式，但是受鞏膜上靜脈壓的限制，當(dāng)眼壓低于8～10mmHg時，增加該途徑外流的藥物就失去了作用，而葡萄膜鞏膜途徑為非壓力依賴性，眼壓在4mmHg時即能發(fā)揮作用［4］。對于正常眼壓性青光眼患者而言，其通過小梁網(wǎng)外流的房水并非總是減少的，當(dāng)眼壓低于鞏膜上靜脈壓時，增加小梁網(wǎng)途徑外流的藥物就失去作用了。此外，增加經(jīng)小梁網(wǎng)途徑外流的手術(shù)方法如小梁切除手術(shù)、EX－PRESS或Ahmed外流裝置植入手術(shù)等，以最經(jīng)典的小梁切除手術(shù)來說，它的降壓效果明確有效，但同時也伴有一系列潛在的并發(fā)癥，大多數(shù)是濾過泡相關(guān)的，如濾過泡滲漏、濾過泡瘢痕化等。因此，處理術(shù)后濾過泡問題對很多臨床醫(yī)師是一個挑戰(zhàn)，而增加葡萄膜鞏膜途徑房水外流的藥物和手術(shù)的出現(xiàn)，給了青光眼患者和臨床醫(yī)師更多選擇［5］。

1 葡萄膜鞏膜途徑房水外流

1903年，Leber報道，進(jìn)入前房的示蹤劑不僅進(jìn)入了常規(guī)的小梁網(wǎng)流出通路，而且在脈絡(luò)膜上腔也被發(fā)現(xiàn)［6］。后來的研究發(fā)現(xiàn)，房水可通過前房角睫狀體帶進(jìn)入睫狀肌間隙，然后進(jìn)入睫狀體和脈絡(luò)膜上腔，最后通過鞏膜膠原間隙和神經(jīng)血管間隙流出，即葡萄膜鞏膜途徑。關(guān)于葡萄膜鞏膜途徑的流出量占房水總流出量的比例尚不確切，在非人類的靈長類動物中，約25%～50%房水通過葡萄膜鞏膜途徑外流，這一數(shù)據(jù)主要是通過標(biāo)記示蹤法得出的，而在人類眼球中，很難應(yīng)用標(biāo)記示蹤法，通常使用Goldmann方程間接計(jì)算得出，約為5%～15%［7］，但是間接計(jì)算得出的比例與直接法測量的結(jié)果相差較大，通過葡萄膜鞏膜途徑流出的房水比例可能比我們預(yù)想的要大。隨著年齡的增長，睫狀肌彈性纖維和小梁睫狀部的彈性纖維鞘會逐漸增厚，因此葡萄膜鞏膜途徑的房水流出量也會隨著年齡的增長而減少。有研究表明:年輕人的葡萄膜鞏膜途徑房水引流量占總流出量的約36%，而老年人這一數(shù)值僅為4%～14%［8］。葡萄膜鞏膜途徑流出量隨年齡增長而減少與青光眼發(fā)病的關(guān)系尚不清楚，但是通過增加房水從葡萄膜鞏膜途徑流出，以此來控制眼壓是明確有效的。

2 影響葡萄膜鞏膜途徑房水引流的藥物

較早被發(fā)現(xiàn)可以影響葡萄膜鞏膜途徑房水外流的藥物是阿托品和匹羅卡品。房水經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑必須穿過睫狀肌間隙，因此，引起睫狀肌收縮或松弛的藥物對這一途徑的外流量影響都很大，例如應(yīng)用阿托品可松弛睫狀肌，肌束間隙增寬，增加葡萄膜鞏膜途徑流出量，而應(yīng)用匹羅卡品則會收縮睫狀肌，減少葡萄膜鞏膜途徑的流出量。Bill等［9］向老年人眼前房注入標(biāo)記蛋白，發(fā)現(xiàn)6例使用了阿托品的參與者葡萄膜鞏膜途徑房水外流量占房水總外流量的4%～27%，而3例使用了匹羅卡品的參與者這一數(shù)值僅為0～3%。

目前已被廣泛應(yīng)用的抗青光眼藥物——前列腺素衍生物類藥物，在發(fā)達(dá)國家已經(jīng)作為青光眼藥物治療一線用藥，被認(rèn)為是最具有潛力和最有效的局部降眼壓藥［10］，其主要作用機(jī)制即為增加房水的葡萄膜鞏膜外流以降低眼壓。前列腺素衍生物類藥物可以刺激前列腺素F(prostaglandin F，PGF)受體，增加睫狀肌內(nèi)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的數(shù)量，影響膠原蛋白的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膠原蛋白的流失，從而使肌肉束間空隙增加引起睫狀肌結(jié)構(gòu)的改變。從單藥的降眼壓效果來看，前列腺素類藥物降壓幅度可達(dá)30%，是目前單藥治療達(dá)到的最大降眼壓幅度。這提示我們，通過增加房水葡萄膜鞏膜途徑外流是有效的降眼壓方法，且效果顯著。

3 增加葡萄膜鞏膜途徑房水引流的手術(shù)進(jìn)展

濾過手術(shù)是在前房和結(jié)膜下間隙間建立一個濾過通道，早在19世紀(jì)就有報道。自1968年Carins［11］報道了小梁切除術(shù)后，這種手術(shù)方式已經(jīng)成為了最常用的濾過手術(shù)。小梁切除術(shù)具有明確的降壓效果，且隨著手術(shù)方式的不斷改良，已經(jīng)是一種很成熟的抗青光眼手術(shù)，但同時這類手術(shù)也伴有一系列潛在的并發(fā)癥，大多數(shù)是濾過泡相關(guān)的，如濾過泡滲漏、濾過泡瘢痕化等，濾過泡瘢痕化是小梁切除術(shù)失敗的主要原因。因此，近來更多的關(guān)注被聚焦于不需要濾過泡的手術(shù)方法，以達(dá)到控制眼壓的目的。研究者們將目光投向了另一條“路”——經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑降低眼壓［12］。

針對葡萄膜鞏膜途徑的抗青光眼手術(shù)引起關(guān)注，這類手術(shù)能有效降低眼壓，且相較于傳統(tǒng)的濾過性手術(shù)更為安全，避免了術(shù)后濾過泡相關(guān)的并發(fā)癥。

3.1 睫狀體分離術(shù) 睫狀體分離術(shù)的原理是分離鞏膜突與睫狀體，形成睫狀體上裂隙，使脈絡(luò)膜和前房相通，增加葡萄膜鞏膜途徑的房水外流以降低眼壓，但由于該方法的不可控性而逐漸被棄用，其主要并發(fā)癥是術(shù)后持續(xù)性低眼壓和由于裂隙的粘連或關(guān)閉而出現(xiàn)眼壓的突然升高。雖然該方法由于較嚴(yán)重的并發(fā)癥被棄用，但是人們認(rèn)識到了通過增加房水的葡萄膜鞏膜途徑外流來降低眼壓的潛力，后來發(fā)展的幾種脈絡(luò)膜上腔植入物均是依據(jù)此原理。

3.2 脈絡(luò)膜上腔植入物 脈絡(luò)膜上腔植入物根據(jù)植入的方式分為兩類:一類是通過鞏膜切口進(jìn)入前房(Ab－externo)，如:Gold Shunt和Aquashunt;另一類是通過角膜切口進(jìn)入前房(Ab－interno)，包括 CyPass Micro－Stent和 iStent Supra。這幾種脈絡(luò)膜上腔植入物均屬于微創(chuàng)青光眼手術(shù)(microinvasive glaucoma surgery，MIGS)，是無濾過泡的內(nèi)引流手術(shù)。它們具有MIGS的共同優(yōu)勢，包括:能有效降低眼壓，創(chuàng)傷小;安全性高，術(shù)后恢復(fù)快，學(xué)習(xí)曲線短等。

Gold Shunt和Aquashunt都是通過鞏膜切口進(jìn)入前房。Gold Shunt是一種由24k金制作的長方形植入物，由兩個厚度為68μm的薄片組成，于2005年獲得歐盟CE認(rèn)證，最早于2009年有文獻(xiàn)報道，Melamed等［13］對植入Gold Shunt的38例開角型青光眼患者為期12mo的隨訪發(fā)現(xiàn):Gold Shunt植入可將眼壓由27.6±4.7mmHg降低至18.2±4.6mmHg，且并發(fā)癥較少。Le 等［14］對 1 例 Gold Shunt植入患者5a的隨訪發(fā)現(xiàn)，該患者眼壓穩(wěn)定在14mmHg左右，且降眼壓藥物由4種減少為1種。雖然大多數(shù)研究顯示Gold Shunt可以有效降低眼壓且安全性高，但是在Hueber等［15］的研究中，隨訪4a后發(fā)現(xiàn)植入Gold Shunt后97%沒有達(dá)到他們的成功標(biāo)準(zhǔn)，即眼壓下降20%以上，同時他們還報道了一些嚴(yán)重的并發(fā)癥包括:視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、脈絡(luò)膜上腔出血等。而Aquashunt與Gold Shunt的原理相似，但是與Gold Shunt不同的是，其材料是聚丙烯，造價更低，適合經(jīng)濟(jì)狀況較差的患者。Aquashunt植入的首次臨床研究納入了15例參與者，通過12mo的隨訪發(fā)現(xiàn):1例參與者由于眼部疼痛取出了植入物，3例參與者未達(dá)到滿意的降眼壓效果，3例參與者出現(xiàn)低眼壓，而其余8例參與者獲得了較好的降眼壓效果，平均眼壓降低了31%［16］。

相較于Ab－externo植入物，目前更推崇Ab－interno方式的植入物，如CyPass Micro－Stent和 iStent Supra。這是因?yàn)锳b－interno避免了結(jié)膜的損傷和瘢痕化，為之后需要的二次手術(shù)，如小梁切除術(shù)的患者保留了完整的結(jié)膜。目前有關(guān)Cypass的文獻(xiàn)報道較多。Cypass于2016－07已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療輕、中度開角型青光眼患者，并且可與白內(nèi)障超聲乳化術(shù)(phacoemulsification，Phaco)聯(lián)用。多項(xiàng)研究表明，Cypass對于青光眼患者的治療是安全有效的［17－18］。Garcia－Feijoo等［17］對入組的65例開角型青光眼單獨(dú)使用Cypass植入可以使眼壓降低32%，且減少降眼壓藥物的使用。此外，Cypass植入術(shù)還可以聯(lián)合Phaco，在一項(xiàng)多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中(COMPASS)，納入了505例參與者，其中對照組行Phaco手術(shù)，試驗(yàn)組行Phaco手術(shù)聯(lián)合Cypass植入，經(jīng)過2a的隨訪發(fā)現(xiàn):Cypass植入聯(lián)合Phaco手術(shù)在降眼壓和減少用藥數(shù)量方面比單獨(dú)Phaco手術(shù)效果更好［19］。脈絡(luò)膜上腔植入物可以避免結(jié)膜下濾過泡相關(guān)并發(fā)癥，如:眼壓過低、濾過泡滲漏、濾過泡瘢痕化、濾過泡相關(guān)感染、由于異物感或疼痛而導(dǎo)致的眼部不適、減少了結(jié)膜感染并維持了其結(jié)構(gòu)上的完整性(Ab－interno類)，安全性更高。關(guān)于iStent Supra的研究報道較少，在一項(xiàng)12mo的隨訪研究中，對73例患者植入iStent Supra，在術(shù)后使用1種抗青光眼藥物(曲伏前列腺素)的情況下，眼壓可達(dá)到13.2mmHg［16］。

然而，這類手術(shù)并不是完美的:(1)雖然它避免了濾過泡的瘢痕化，但是在兔眼實(shí)驗(yàn)中，脈絡(luò)膜上腔植入物周圍也會表現(xiàn)出纖維化，且鞏膜側(cè)較脈絡(luò)膜側(cè)更厚，頭部較尾部更厚，而應(yīng)用MMC可以減少植入物周邊纖維化，目前尚不知道脈絡(luò)膜上腔中的成纖維細(xì)胞增殖是否會影響其長期效果［20］。因此減少植入物周邊的纖維化和瘢痕化可能決定了這類手術(shù)的成功率和植入物的使用壽命，作為一項(xiàng)新技術(shù)的出現(xiàn)，其長期的有效性和安全性還需要更長時間的隨訪研究證明。(2)雖然這類手術(shù)避免了傳統(tǒng)濾過性手術(shù)濾過泡的問題，安全性更高，但是它的降眼壓效果仍是不如小梁切除術(shù)的，因此國外目前大多數(shù)用于輕、中度開角型青光眼患者的治療。(3)這類植入物較為昂貴，會增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此在國內(nèi)的推廣和應(yīng)用還需要觀察。盡管如此，脈絡(luò)膜上腔植入物作為一種非濾過泡依賴性的內(nèi)引流手術(shù)，為青光眼的手術(shù)治療打開了一個新的方向，也為青光眼患者提供了另一種選擇。

4 小結(jié)

綜上所述，增加葡萄膜鞏膜途徑房水引流的藥物和手術(shù)具有明確的降眼壓效果。前列腺素衍生物類藥物已廣泛應(yīng)用于抗青光眼的治療中，而脈絡(luò)膜上腔植入物作為一種新發(fā)展的手術(shù)，雖然還存在一定不足，但是在抗青光眼治療中體現(xiàn)出較好的效果，對于青光眼的手術(shù)治療是一個新的思路。