梗阻性膽汁淤積發病機制的新認識：膽汁性梗死

張啟迪 陸倫根

早在1876年，Charcot 和Gombault首次在膽管結扎動物的研究中發現了“膽汁性梗死”，又稱“Charcot-Gombault壞死”。此后，膽汁性梗死的原因引起廣泛爭論。近代假說認為，肝細胞中膽汁酸積聚所致的細胞毒性作用是導致肝細胞死亡的直接因素。隨后的研究表明膽汁酸也會造成肝細胞凋亡。目前認為，膽汁酸不僅通過其直接細胞毒性作用，還通過觸發細胞因子介導的炎癥反應損傷肝細胞。但膽汁性梗死的機制仍有待進一步研究。

最近，Ghallab等應用活體雙光子成像系統和熒光標記的膽汁酸聯合其他細胞標記物來捕獲膽總管結扎小鼠肝臟膽汁性梗死的動態變化[1]。研究發現，在膽總管結扎后1～3 d(急性期)，肝內膽汁酸水平升高，導致細胞線粒體膜電位喪失。此時，部分區域的毛細膽管頂端膜破裂，膽汁逆流到單個肝細胞，隨后進入相鄰肝竇，形成膽汁的毛細膽管-肝竇分流。高濃度的膽汁酸損傷鄰近的細胞，引起肝竇膜滲漏和細胞死亡。隨后免疫細胞浸潤，最終形成膽汁性梗死。相反，膽總管結扎后21 d(慢性期)小鼠未再觀察到膽汁性梗死，其肝臟的膽汁中膽汁酸濃度顯著低于膽總管結扎后1 d的小鼠。在Mdr2-/-小鼠中也未檢測到膽汁性梗死。這一研究揭示了膽汁性梗死的順序，由于在肝細胞壞死后，免疫細胞(白細胞和中性粒細胞)遷移到受影響的區域，炎癥反應不可能是膽汁性梗死的首要原因。而且，膽總管結扎后，膽汁中膽汁酸的濃度足以直接殺死肝細胞；因此，毛細膽管頂端膜破裂是引起膽汁性梗死的首要因素。

但炎癥反應很可能促成膽汁性梗死的繼續發展。受影響的肝細胞在頂端膜破裂之前出現線粒體膜電位喪失，導致應激的肝細胞可能同時引發炎癥反應。這些細胞因子可能有助于線粒體膜電位喪失和頂端膜破裂，否則很難解釋為什么通過基因或藥物抑制促炎因子可顯著降低膽汁性梗死。

膽管壓力也可能發揮作用。一項研究應用活體激光成像技術顯示，膽總管結扎后1～2 h，膽汁從毛細膽管膜通過形成囊泡進入肝細胞[2]。囊泡隨后經肝細胞到達肝竇膜，膽汁匯入血液。這種現象先于肝細胞代謝完整性喪失之前，可能與膽管壓力急劇增加有關。但在膽總管結扎后的慢性期，膽汁淤積的保護性適應反應使膽汁分泌降低后，是否出現“囊泡”尚不確定。

在梗阻性膽汁淤積中，膽汁酸也可能經擴張與增殖的膽管樹通過頂端膜上的鈉依賴性轉運體(ABST)增加轉運，并從基底外側膜的有機溶質轉運體(OSTα/OSTβ)增加排泄。梗阻性和非梗阻性膽汁淤積中都可觀察到緊密連接結構的改變和細胞旁路徑的通透性增加。

肝膽分流對機體適應性反應的作用仍有待確定。目前的研究認為，膽汁淤積時，機體通過6種機制適應此病理狀態：(1)毛細膽管頂端膜破裂；(2)細胞因子介導的炎癥反應；(3)毛細膽管膜形成囊泡；(4)緊密連接結構的改變和細胞旁路徑通透性增加；(5)肝膽分流；(6)膽汁酸合成降低，向血液轉運增加。這些病理生理變化總體上利于機體降低肝細胞中的膽汁酸，降低肝損傷程度。因此，研發這類疾病的新型治療方案時，需要考慮到上述可能機制。