丹紅注射液聯合利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床療效及其對凝血功能、血管內皮功能、炎性反應的影響

柴海強

急性肺栓塞（APE）是臨床常見急危重癥之一，病情發展迅速，且病死率較高［1］。APE是由內源性或外源性栓子阻塞肺動脈主干所致的肺循環障礙，與血流淤滯、高凝狀態及血管內皮細胞功能損傷有關，常是手術、創傷、惡性腫瘤、長期臥床患者及妊娠、口服避孕藥物者的常見并發癥。目前，APE的發病機制尚未完全明確，其臨床表現復雜多變，典型胸痛、呼吸困難、咯血三聯征者所占比例不足30%［2］，溶栓和抗凝是其主要治療措施［3］。利伐沙班屬于新型口服抗凝藥物，具有強效抗凝作用［4-5］。丹紅注射液為復方中藥制劑，具有多組分、多靶點等作用特點，且不良反應少、耐藥性發生概率低［6-7］。目前，有關丹紅注射液聯合利伐沙班治療APE的臨床療效研究報道較少。本研究旨在探討丹紅注射液聯合利伐沙班治療APE的臨床療效，并分析其對凝血功能、血管內皮功能、炎性反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月—2018年4月西安市長安醫院收治的APE患者80例，均符合《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南》［8］中的APE診斷標準，并經肺血管造影確診。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者中男27例，女13例；年齡40～66歲，平均年齡（50.2±8.1）歲。觀察組患者中男25例，女15例；年齡38～64歲，平均年齡（48.5±7.6）歲。兩組患者性別（χ2=0.220）、年齡（t=0.968）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經西安市長安醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 （1）合并嚴重肝、腎功能不全者；（2）伴有凝血功能異常及有活動性出血者；（3）妊娠期婦女。

1.3 方法 兩組患者均給予吸氧、抗感染、止痛、絕對臥床等常規治療，對照組患者給予利伐沙班（Bayer Pharma AG生產，生產批號：16035706）治療，10 mg/次，1次/d。觀察組患者給予丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司生產，生產批號：160703）聯合利伐沙班治療，丹紅注射液20 ml加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/d，利伐沙班用法用量同對照組；兩組患者均連續治療3～6個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效［8］治愈：治療后患者血流動力學良好，栓塞征象緩解，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等基本消失；顯效：治療后患者血流動力學、栓塞征象改善，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等明顯好轉；有效：治療后患者血流動力學、栓塞征象輕微緩解，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等有所減輕；無效：治療后患者血流動力學持續惡化，栓塞征象無變化甚至出現加重，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等無明顯改善甚至出現加重。

1.4.2 呼吸頻率、心率及動脈血氧分壓（PaO2） 采用德國德爾格Infinity Kappa心電監護儀監測兩組患者治療前后呼吸頻率、心率；采用動脈血氣分析儀檢測兩組患者治療前后PaO2。

1.4.3 凝血功能指標 比較兩組患者治療前后凝血功能指標：采用STA-R Evolution Experts series全自動血細胞凝集分析儀（法國Stago公司生產）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）水平；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測D-二聚體、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）及組織型纖溶酶原激活物（t-PA）水平，其中D-二聚體試劑盒購自上海科順生物科技有限公司，PC、PS試劑盒購自上海瓦蘭生物科技有限公司，t-PA試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司。

1.4.4 血管內皮功能指標 比較兩組患者治療前后血管內皮功能指標：采用ELISA檢測血清可溶性細胞間黏附分子1（sICAM-1）、內皮素 1（ET-1）、血栓素 B2（TXB2）、6-醛前列環素F1a（6-k-pGF1a）、一氧化氮（NO）水平，sICAM-1試劑盒購自上海基免實業有限公司，ET-1試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司，TXB2試劑盒購自上海酶聯生物試劑科技有限公司，6-k-pGF1a試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，NO試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司。

1.4.5 炎性因子 比較兩組患者治療前后炎性因子：抽取患者肘靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待測，采用ELISA檢測血清C反應蛋白（CRP）、白介素10（IL-10）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.6 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義（u=1.321，P=0.093，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 呼吸頻率、心率及PaO2治療前兩組患者呼吸頻率、心率及PaO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者呼吸頻率、心率低于對照組，PaO2高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 凝血功能指標 治療前兩組患者PT、APTT及FIB、D-二聚體、PC、PS、t-PA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PT、APTT長于對照組，FIB水平高于對照組，D-二聚體、PC、PS及t-PA水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 血管內皮功能指標 治療前兩組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2、6-k-pGF1a、NO水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于對照組，血清6-k-pGF1a、NO水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 炎性因子 治療前兩組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表2 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率及PaO2比較（x±s）Table 2 Comparison of respiratory rate，heart rate and PaO2 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反應 治療期間，對照組患者發生惡心6例、嘔吐3例，不良反應發生率為22.5%；觀察組患者發生惡心1例、嘔吐1例，不良反應發生率為5.0%。觀察組患者治療期間不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.165，P=0.023）。

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標比較（x±s）Table 3 Comparison of blood clotting function indicators between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較（x±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups before and after treatment

3 討論

APE是來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支導致的疾病，主要病理特征為肺循環和呼吸功能障礙［7，9-10］。抗凝是目前臨床治療APE的主要措施之一。利伐沙班屬于新型口服抗凝藥，目前作為歐美國家APE患者一線用藥已在臨床廣泛使用［9-10］。藥理學研究表明，利伐沙班主要通過直接拮抗游離和結合Ⅹa因子而發揮抗凝作用，且口服后可迅速吸收［11］。既往研究表明，利伐沙班與低分子肝素治療肺栓塞的臨床療效相似［12-13］。另外還有研究表明，利伐沙班治療肺栓塞的安全性較高［14］，且可減輕患者經濟負擔［15］。APE在中醫學理論中屬“瘀血證”范疇，主要病機為寒凝血脈、熱邪瘀滯、痰飲等導致血行不暢，血液瘀滯形成血栓阻滯經脈［16］。丹紅注射液主要由紅花和丹參組成，二者均具有活血化瘀、通脈舒絡等功效。

本研究結果顯示，兩組患者臨床療效間無統計學差異，但觀察組患者治療期間不良反應發生率低于對照組，提示丹紅注射液聯合利伐沙班治療APE的臨床療效與單用利伐沙班相似，但丹紅注射液聯合利伐沙班能減少藥物相關不良反應的發生，安全性較高。黃園等［17］研究表明，丹紅注射液能有效改善老年慢性阻塞性肺氣腫患者肺功能。本研究結果顯示，治療后觀察組患者呼吸頻率、心率低于對照組，PaO2高于對照組，提示丹紅注射液聯合利伐沙班能有效改善APE患者臨床癥狀，分析其原因可能與丹紅注射液具有改善微循環等作用有關［18-19］。本研究結果還顯示，治療前兩組患者PT、APTT及FIB、D-二聚體、PC、PS、t-PA水平間無統計學差異；治療后觀察組患者PT、APTT長于對照組，FIB水平高于對照組，D-二聚體、PC、PS及t-PA水平低于對照組，提示丹紅注射液聯合利伐沙班能有效改善APE患者凝血功能，分析其原因可能與丹紅注射液具有活血化瘀功能有關［20-21］。

sICAM-1在細胞遷移、炎性反應、免疫活性、細胞活化和免疫識別中具有重要作用，其可導致血管壁損傷、激活血小板，增加血液黏稠度并誘導血栓形成；ET-1具有較強的縮血管作用；TXB2與6-k-pGF1a相互拮抗可維持血管收縮功能；t-PA是反映血管內皮功能損傷程度的重要指標；NO由血管內皮細胞合并和釋放，對保持血管穩態具有關鍵作用。本研究結果顯示，治療前兩組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2、6-k-pGF1a、NO水平間無統計學差異，治療后觀察組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于對照組，血清6-k-pGF1a、NO水平高于對照組，提示丹紅注射液聯合利伐沙班能有效改善APE患者血管內皮功能。本研究結果還顯示，治療前兩組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平間無統計學差異，治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對照組，提示丹紅注射液聯合利伐沙班能有效減輕APE患者炎性反應。

綜上所述，與單用利伐沙班相比，丹紅注射液聯合利伐沙班并不能有效提高APE臨床療效，但其能有效改善患者臨床癥狀、凝血功能及血管內皮功能，減輕炎性反應，減少藥物相關不良反應，安全性較高。