左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療膿毒癥心功能障礙的療效及其對(duì)短期預(yù)后的影響

潘靈愛(ài)，黃曉波

膿毒癥目前仍是重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域的難題，病死率達(dá)50%以上，而合并心功能障礙者病死率更高［1］。膿毒癥心功能障礙患者超聲心動(dòng)圖上可表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)下降、左心功能明顯減退［2］。近年來(lái)，左西孟旦和重組人腦利鈉肽（rh-BNP）治療心功能障礙患者均取得了較好療效［3-4］，但兩者聯(lián)合使用的經(jīng)驗(yàn)甚少。本研究旨在探討左西孟旦聯(lián)合rh-BNP治療膿毒癥心功能障礙的療效及其對(duì)短期預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2017年1月四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院收治的膿毒癥心功能障礙患者78例，均符合《2012國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克診療指南》［5］中的膿毒癥心功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入住ICU者；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非膿毒癥者；（2）伴有惡性心律失常、心房顫動(dòng)者；（3）心臟手術(shù)后發(fā)生膿毒癥者；（4）合并心肌梗死者；（5）使用影響心肌收縮力的藥物者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。對(duì)照組患者中男20例，女19例；年齡（58.7±15.4）歲。觀察組患者中男23例，女16例；年齡（57.4±18.1）歲。兩組患者性別（χ2=0.398）、年齡（t=2.947）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 兩組患者均安置脈搏指示持續(xù)心排量監(jiān)測(cè)儀（Picco）進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，并給予基礎(chǔ)治療，包括廣譜抗生素抗感染、治療基礎(chǔ)疾病、液體復(fù)蘇、使用糖皮質(zhì)激素及血管活性藥物等。觀察組患者在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100043），12 μg/kg負(fù)荷劑量靜脈注射10 min后以0.1 μg·kg-1·min-1速度靜脈泵注24 h；給予rh-BNP（深圳市康哲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033），1.5 μg/kg靜脈注射30 min后以0.0075 μg·kg-1·min-1速度靜脈泵注72 h。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療上給予rh-BNP，注射速度及時(shí)間同觀察組。左西孟旦和rh-BNP均可影響血壓，因此在治療過(guò)程中若患者的血壓持續(xù)偏低，則需將藥物減量或停用。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄兩組患者治療前及治療后12 h、24 h、72 h、7 d急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、心率（HR）、平均動(dòng)脈壓、每小時(shí)尿量、肌酐（Cr）、N末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）。根據(jù)Picco記錄兩組患者治療前及治療后12 h、24 h、72 h氧合指數(shù)、全心射血分?jǐn)?shù)（GEF）、心臟指數(shù)（CI）、血管外肺水指數(shù)（ELWI）。

1.4 不良反應(yīng)及死亡情況 觀察治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及隨訪28 d死亡情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察指標(biāo) 時(shí)間與方法在每小時(shí)尿量、CI上存在交互作用（P＜0.05），而在APACHEⅡ評(píng)分、HR、平均動(dòng)脈壓、Cr、NT-proBNP、氧合指數(shù)、GEF、ELWI上不存在交互作用（P＞0.05）；時(shí)間在APACHEⅡ評(píng)分、HR、每小時(shí)尿量、Cr、GEF、CI上主效應(yīng)顯著（P＜0.05），而在平均動(dòng)脈壓、NT-proBNP、氧合指數(shù)、ELWI上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）；方法在APACHEⅡ評(píng)分、HR、每小時(shí)尿量、GEF、CI、ELWI上主效應(yīng)顯著（P＜0.05），而在平均動(dòng)脈壓、Cr、NT-proBNP、氧合指數(shù)上主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）。觀察組患者治療后72 h APACHEⅡ評(píng)分、HR、ELWI低于對(duì)照組，每小時(shí)尿量、GEF、CI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后7 d APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，每小時(shí)尿量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)比較（x±s）Table 1 Comparison of observation index between the two groups before treatment and at different time points after treatment

2.2 不良反應(yīng)及死亡情況 兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)難以糾正的循環(huán)障礙、藥物性肝腎功能損傷及過(guò)敏反應(yīng)。隨訪28 d，對(duì)照組患者死亡11例，病死率為28.0%；觀察組患者死亡6例（其中1例因腹腔內(nèi)出血死亡，其余均為難以控制的感染性休克），病死率為15.4%。觀察組患者隨訪28 d病死率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.37，P=0.03）。

3 討論

膿毒癥的治療一直是危重癥中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，約40%的膿毒癥患者會(huì)并發(fā)心功能障礙，且與不伴心功能障礙者相比，并發(fā)心功能障礙病死率明顯升高［6］。膿毒癥心肌損傷機(jī)制十分復(fù)雜，炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等均可造成心肌損傷［7-8］，其臨床主要表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心肌收縮力差及對(duì)液體復(fù)蘇容量反應(yīng)差等。

左西孟旦和rh-BNP是近年來(lái)臨床常使用的改善心功能的藥物。左西孟旦是一種新型Ca+增敏劑，其可以選擇性增敏收縮期Ca+，進(jìn)而增加心肌收縮力，且不會(huì)增加心肌耗氧量；同時(shí)還具有擴(kuò)張血管作用（主要擴(kuò)張外周靜脈），有利于降低心臟前負(fù)荷［9-11］。rh-BNP是采用基因重組技術(shù)合成的內(nèi)源性多肽類激素藥物，主要通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)靜脈降低心臟前后負(fù)荷，且還可抑制RAAS，具有一定利尿作用［12］。有研究表明，rh-BNP可減輕膿毒癥患者的炎性反應(yīng)，并對(duì)膿毒癥引起的肺損傷具有一定保護(hù)作用［13］。本研究結(jié)果顯示，時(shí)間與方法在每小時(shí)尿量、CI上存在交互作用，時(shí)間在APACHEⅡ評(píng)分、HR、每小時(shí)尿量、Cr、GEF、CI上主效應(yīng)顯著，方法在APACHEⅡ評(píng)分、HR、每小時(shí)尿量、GEF、CI上主效應(yīng)顯著；觀察組治療后72 h APACHEⅡ評(píng)分、HR低于對(duì)照組，每小時(shí)尿量、GEF、CI高于對(duì)照組，且治療后7 d觀察組患者APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，每小時(shí)尿量高于對(duì)照組，說(shuō)明左西孟旦聯(lián)合rh-BNP后可增強(qiáng)膿毒癥心功能障礙患者心肌收縮力，改善患者心功能，逐漸增加患者尿量，與上述研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，隨著液體復(fù)蘇導(dǎo)致液體在體內(nèi)的積聚及滲漏增加，引起ELWI增加，于治療后24 h較為明顯，但觀察組治療后72 h ELWI低于對(duì)照組，且方法在ELWI上主效應(yīng)顯著，分析原因可能與藥物的利尿作用和對(duì)腎臟、肺臟的保護(hù)有關(guān)［14］。

本研究結(jié)果顯示，隨著膿毒癥病程延長(zhǎng)，NT-proBNP水平逐漸升高，在治療后72 h左右達(dá)到高峰，分析其原因可能與患者心功能受抑制有關(guān)；治療后7 d觀察組患者NT-proBNP下降，但兩組患者之間并無(wú)差異，與既往研究不一致［15］，其機(jī)制尚不清楚，可能與兩組患者均使用rh-BNP有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療期間兩組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)，觀察組患者隨訪病死率低于對(duì)照組，提示左西孟旦聯(lián)合rh-BNP可降低膿毒癥心功能障礙患者近期病死率。

綜上所述，左西孟旦聯(lián)合rh-BNP可有效增強(qiáng)膿毒癥心功能障礙患者心肌收縮力，改善患者心功能，逐漸增加患者尿量，且安全性較高，有利于改善患者短期預(yù)后；但膿毒癥發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，本研究結(jié)果結(jié)論仍需更大樣本量、多中心聯(lián)合研究進(jìn)一步證實(shí)。