左西孟旦聯合重組人腦利鈉肽治療膿毒癥心功能障礙的療效及其對短期預后的影響

潘靈愛，黃曉波

膿毒癥目前仍是重癥監護領域的難題，病死率達50%以上，而合并心功能障礙者病死率更高［1］。膿毒癥心功能障礙患者超聲心動圖上可表現為左心室射血分數下降、左心功能明顯減退［2］。近年來，左西孟旦和重組人腦利鈉肽（rh-BNP）治療心功能障礙患者均取得了較好療效［3-4］，但兩者聯合使用的經驗甚少。本研究旨在探討左西孟旦聯合rh-BNP治療膿毒癥心功能障礙的療效及其對短期預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2017年1月四川省醫學科學院·四川省人民醫院收治的膿毒癥心功能障礙患者78例，均符合《2012國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克診療指南》［5］中的膿毒癥心功能障礙診斷標準。納入標準：（1）入住ICU者；（2）紐約心臟病協會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級者。排除標準：（1）非膿毒癥者；（2）伴有惡性心律失常、心房顫動者；（3）心臟手術后發生膿毒癥者；（4）合并心肌梗死者；（5）使用影響心肌收縮力的藥物者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組39例。對照組患者中男20例，女19例；年齡（58.7±15.4）歲。觀察組患者中男23例，女16例；年齡（57.4±18.1）歲。兩組患者性別（χ2=0.398）、年齡（t=2.947）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經四川省醫學科學院·四川省人民醫院生物醫學倫理委員會審核批準，患者家屬對本研究知情同意。

1.2 方法 兩組患者均安置脈搏指示持續心排量監測儀（Picco）進行血流動力學監測，并給予基礎治療，包括廣譜抗生素抗感染、治療基礎疾病、液體復蘇、使用糖皮質激素及血管活性藥物等。觀察組患者在基礎治療基礎上給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H20100043），12 μg/kg負荷劑量靜脈注射10 min后以0.1 μg·kg-1·min-1速度靜脈泵注24 h；給予rh-BNP（深圳市康哲藥業有限公司生產，國藥準字S20050033），1.5 μg/kg靜脈注射30 min后以0.0075 μg·kg-1·min-1速度靜脈泵注72 h。對照組患者在基礎治療上給予rh-BNP，注射速度及時間同觀察組。左西孟旦和rh-BNP均可影響血壓，因此在治療過程中若患者的血壓持續偏低，則需將藥物減量或停用。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者治療前及治療后12 h、24 h、72 h、7 d急性生理學與慢性健康狀況評價系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、心率（HR）、平均動脈壓、每小時尿量、肌酐（Cr）、N末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）。根據Picco記錄兩組患者治療前及治療后12 h、24 h、72 h氧合指數、全心射血分數（GEF）、心臟指數（CI）、血管外肺水指數（ELWI）。

1.4 不良反應及死亡情況 觀察治療期間兩組患者不良反應發生情況及隨訪28 d死亡情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察指標 時間與方法在每小時尿量、CI上存在交互作用（P＜0.05），而在APACHEⅡ評分、HR、平均動脈壓、Cr、NT-proBNP、氧合指數、GEF、ELWI上不存在交互作用（P＞0.05）；時間在APACHEⅡ評分、HR、每小時尿量、Cr、GEF、CI上主效應顯著（P＜0.05），而在平均動脈壓、NT-proBNP、氧合指數、ELWI上主效應不顯著（P＞0.05）；方法在APACHEⅡ評分、HR、每小時尿量、GEF、CI、ELWI上主效應顯著（P＜0.05），而在平均動脈壓、Cr、NT-proBNP、氧合指數上主效應不顯著（P＞0.05）。觀察組患者治療后72 h APACHEⅡ評分、HR、ELWI低于對照組，每小時尿量、GEF、CI高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后7 d APACHEⅡ評分低于對照組，每小時尿量高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者治療前及治療后不同時間點觀察指標比較（x±s）Table 1 Comparison of observation index between the two groups before treatment and at different time points after treatment

2.2 不良反應及死亡情況 兩組患者治療過程中均未出現難以糾正的循環障礙、藥物性肝腎功能損傷及過敏反應。隨訪28 d，對照組患者死亡11例，病死率為28.0%；觀察組患者死亡6例（其中1例因腹腔內出血死亡，其余均為難以控制的感染性休克），病死率為15.4%。觀察組患者隨訪28 d病死率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=0.37，P=0.03）。

3 討論

膿毒癥的治療一直是危重癥中的熱點和難點，約40%的膿毒癥患者會并發心功能障礙，且與不伴心功能障礙者相比，并發心功能障礙病死率明顯升高［6］。膿毒癥心肌損傷機制十分復雜，炎性反應、細胞因子、內毒素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）等均可造成心肌損傷［7-8］，其臨床主要表現為心臟擴大、心肌收縮力差及對液體復蘇容量反應差等。

左西孟旦和rh-BNP是近年來臨床常使用的改善心功能的藥物。左西孟旦是一種新型Ca+增敏劑，其可以選擇性增敏收縮期Ca+，進而增加心肌收縮力，且不會增加心肌耗氧量；同時還具有擴張血管作用（主要擴張外周靜脈），有利于降低心臟前負荷［9-11］。rh-BNP是采用基因重組技術合成的內源性多肽類激素藥物，主要通過擴張動靜脈降低心臟前后負荷，且還可抑制RAAS，具有一定利尿作用［12］。有研究表明，rh-BNP可減輕膿毒癥患者的炎性反應，并對膿毒癥引起的肺損傷具有一定保護作用［13］。本研究結果顯示，時間與方法在每小時尿量、CI上存在交互作用，時間在APACHEⅡ評分、HR、每小時尿量、Cr、GEF、CI上主效應顯著，方法在APACHEⅡ評分、HR、每小時尿量、GEF、CI上主效應顯著；觀察組治療后72 h APACHEⅡ評分、HR低于對照組，每小時尿量、GEF、CI高于對照組，且治療后7 d觀察組患者APACHEⅡ評分低于對照組，每小時尿量高于對照組，說明左西孟旦聯合rh-BNP后可增強膿毒癥心功能障礙患者心肌收縮力，改善患者心功能，逐漸增加患者尿量，與上述研究結果一致。本研究結果顯示，隨著液體復蘇導致液體在體內的積聚及滲漏增加，引起ELWI增加，于治療后24 h較為明顯，但觀察組治療后72 h ELWI低于對照組，且方法在ELWI上主效應顯著，分析原因可能與藥物的利尿作用和對腎臟、肺臟的保護有關［14］。

本研究結果顯示，隨著膿毒癥病程延長，NT-proBNP水平逐漸升高，在治療后72 h左右達到高峰，分析其原因可能與患者心功能受抑制有關；治療后7 d觀察組患者NT-proBNP下降，但兩組患者之間并無差異，與既往研究不一致［15］，其機制尚不清楚，可能與兩組患者均使用rh-BNP有關。本研究結果顯示，治療期間兩組患者均未發生不良反應，觀察組患者隨訪病死率低于對照組，提示左西孟旦聯合rh-BNP可降低膿毒癥心功能障礙患者近期病死率。

綜上所述，左西孟旦聯合rh-BNP可有效增強膿毒癥心功能障礙患者心肌收縮力，改善患者心功能，逐漸增加患者尿量，且安全性較高，有利于改善患者短期預后；但膿毒癥發生機制十分復雜，本研究結果結論仍需更大樣本量、多中心聯合研究進一步證實。