不同血壓晝夜節律冠心病患者血漿同型半胱氨酸、血清脂蛋白相關磷脂酶A2水平變化及其與冠狀動脈狹窄程度的關系研究

劉向陽，唐良秋，范文茂，李愛華，龐軍剛，楊莉軍，黃志航，馮應君

研究表明，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與冠心病嚴重程度有關［1］，是冠心病的危險因素之一［2-3］。筆者前期研究已證實冠心病患者血漿Hcy水平高于非冠心病患者［4］。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2）是新型血管特異性炎性因子，也是預測和評估冠心病風險的獨立因素，與冠心病患者預后相關［5-6］。國內研究結果證實，血漿Hcy水平與高血壓患者血壓晝夜節律及血清LP-PLA2水平有關［7-8］，但血漿Hcy、血清LPPLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律及冠狀動脈狹窄程度的相關性鮮有報道。本研究旨在分析不同血壓晝夜節律冠心病患者血漿Hcy、血清LP-PLA2水平變化，并探討其與冠狀動脈狹窄程度的關系，現報道如下。

本文創新點：

研究表明，血壓晝夜節律減弱或消失與心血管疾病發生密切相關；同型半胱氨酸（Hcy）和脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）均為冠心病的獨立影響因素，但目前Hcy和LP-PLA2與冠心病患者血壓晝夜節律的相關性鮮有報道。本研究旨在分析不同血壓晝夜節律冠心病患者血漿Hcy、血清LP-PLA2水平變化，并探討其與冠狀動脈狹窄程度的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月—2018年8月粵北人民醫院心內科收治的冠心病患者252例，均符合冠心病的診斷標準（冠狀動脈狹窄率≥50%），并經冠狀動脈造影或心臟CT血管造影檢查確診［9］。排除標準：入選前3個月內服用葉酸制品和/或B族維生素類制品者；合并急慢性感染性疾病、惡性腫瘤者；紐約心臟病協會分級Ⅲ級或Ⅳ級者；伴有甲狀腺功能低下、中重度肝腎功能不全者。按照血壓晝夜節律將所有患者分為A組58例（杓形血壓）、B組130例（非杓形血壓）、C組64例（反杓形血壓）。本研究經粵北人民醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料 收集3組患者一般資料，包括性別、年齡、體質指數（BMI）（BMI=身高/體質量2）。

1.2.2 實驗室檢查指標 3組患者均于入院后次日抽取晨起空腹靜脈血5 ml，檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白（a）〔Lp（a）〕；另取含乙二胺四乙酸抗凝管2支，各貯血4 ml，其中1支抗凝管以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血漿，采用循環酶法檢測血漿Hcy水平，試劑盒由武漢生之源生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一抗凝管以3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用免疫增強比濁法檢測血清Lp-PLA2水平，試劑盒購自南京諾爾曼生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 血壓晝夜節律 3組患者均采用北京迪姆軟件DMS-ABP型動態血壓記錄儀進行24 h動態血壓監測（ABPM），日間（6∶00～22∶00）每隔30 min監測1次，夜間（23∶00～次日 5∶00）每隔 60 min監測 1次，要求測量有效率＞85%。取晝夜收縮壓及舒張壓下降率為血壓晝夜節律，10%≤血壓晝夜節律＜20%為杓形血壓，即血壓晝夜節律正常；0≤血壓晝夜節律＜10%為非杓形血壓；血壓晝夜節律＜0為反杓形血壓。

1.2.4 冠狀動脈狹窄程度 采用Gensini積分評估3組患者冠狀動脈狹窄程度，血管狹窄率＜25%計1分，25%～49% 計 2分，50%～74% 計 4分，75%～89% 計8分，90%～99%計16分，100%計32分；左主干狹窄×5.0，左前降支近段狹窄×2.5，左前降支中段狹窄×1.5，第一對角支狹窄×1.0，第二對角支狹窄×0.5，左回旋支近段狹窄×2.5，左回旋支遠端、后降支、后側支狹窄均×1.0，右冠狀動脈近段、中段、遠段及后降支狹窄均×1.0；血管狹窄率評分乘以冠狀動脈分支狹窄系數后相加即為Gensini積分［10］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；實驗室檢查指標與冠心病患者血壓晝夜節律的相關性分析采用Spearman秩相關分析及多元線性回歸分析，實驗室檢查指標、血壓晝夜節律與冠心病患者Gensini積分的相關性分析采用Pearson相關分析及多元線性回歸分析，自變量選取采用逐步回歸法（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料、實驗室檢查指標、Gensini積分比較 3組患者性別、年齡、BMI、HbA1c、hs-CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp（a）、血漿Hcy水平、Gensini積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者血清LP-PLA2水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；C組患者血清LP-PLA2水平高于A、B組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 實驗室檢查指標與冠心病患者血壓晝夜節律的相關性分析及多元線性回歸分析 血漿Hcy水平未進入多元線性回歸模型。Pearson相關分析結果顯示，ApoA與冠心病患者血壓晝夜節律無直線相關關系（rs=-0.13，P=0.10，見圖1），血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律呈正相關（r=0.26，P=0.01，見圖2）；以血壓晝夜節律（y）為因變量（賦值：反杓形血壓=1，非杓形血壓=2，杓形血壓=3），最終ApoA（X1）、血清LP-PLA2水平（X2）進行多元線性回歸模型，得出回歸方程y=1.982-0.07X1+0.18X2，血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律呈正相關〔β=0.001，SE=0.000，β'=0.177，t=2.708，P=0.010〕。

表1 3組患者一般資料、實驗室檢查指標、Gensini積分比較Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results and Gensini score in the three groups

圖1 ApoA與冠心病患者血壓晝夜節律相關性的散點圖Figure 1 Scatter plot for correlation between ApoA and circadian rhythm of blood pressure in patients with coronary heart disease

圖2 血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律相關性的散點圖Figure 2 Scatter plot for correlation between serum LP-PLA2 level and circadian rhythm of blood pressure in patients with coronary heart disease

2.3 實驗室檢查指標、血壓晝夜節律與冠心病患者Gensini積分的相關性分析及多元線性回歸分析 血壓晝夜節律未進入多元線性回歸模型。Pearson相關分析結果顯示，血清LP-PLA2水平與冠心病患者Gensini積分呈正相關（r=0.03，P＜0.001，見圖3），TG與冠心病患者Gensini積分呈負相關（r=-0.19，P=0.02，見圖4），年齡、hs-CRP、Lp（a）與冠心病患者Gensini積分無直線相關關系（r值分別為0.14、-0.13、0.14，P值 分 別 為 0.08、0.10、0.10）； 以 Gensini積 分 為因變量（y），最終年齡（X1）、TG（X2）、hs-CRP（X3）、Lp（a）（X4）、血清LP-PLA2水平（X5）進入多元線性回歸模型，得出回歸方程y=1.273+0.10X1-0.42X2+0.002X3+0.05X4+0.20X5， 血 清LP-PLA2水平與冠心病患者Gensini積分呈正相關〔β=0.001，SE=0.000，β'=0.201，t=2.736，P=0.007〕。

圖3 血清LP-PLA2水平與冠心病患者Gensini積分相關性的散點圖Figure 3 Scatter plot for correlation between serum LP-PLA2 level and Gensini score in patients with coronary heart disease

圖4 TG與冠心病患者Gensini積分相關性的散點圖Figure 4 Scatter plot for correlation between TG and Gensini score in patients with coronary heart disease

3 討論

冠心病指多種原因引起冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成或破裂導致的冠狀動脈狹窄或閉塞。Hcy可使血小板內前列腺素合成增加［11］，還可激活血小板內皮生長因子，間接導致血管內皮細胞功能損傷，引起動脈粥樣硬化，增強血小板功能，促進血栓形成［12-13］；LP-PLA2主要由肥大細胞、泡沫細胞、T淋巴細胞等炎性細胞共同作用并在動脈粥樣硬化斑塊及肝臟中合成［14］，其進入血液循環后可通過多種途徑促進動脈粥樣硬化斑塊形成［15-16］，粥樣硬化斑塊增大到一定程度或在某些誘因下破裂可導致炎性細胞釋放出更多LP-PLA2［17-18］，進而造成斑塊不穩定或血栓形成，誘發心血管事件。健康者白晝血壓較高而夜間血壓較低，目前臨床主要以夜間血壓下降幅度判斷血壓晝夜波動情況，非杓形血壓和反杓形血壓為血壓晝夜節律異常表現［19］。MANCIA等［20］研究表明，血壓變異異?？蓪е卵茼槕越档?，血管內皮細胞功能損傷，進而導致動脈粥樣硬化。

本研究結果顯示，C組患者血清LP-PLA2水平高于A、B組，說明伴有反杓形血壓的冠心病患者血清LP-PLA2水平高于伴有杓形血壓、非杓形血壓的冠心病患者；多元線性回歸分析結果顯示，血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律及Gensini積分呈正相關，提示血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律及Gensini積分獨立相關，臨床除直接采用藥物調節冠心病患者血壓晝夜節律及緩解冠狀動脈狹窄程度外，還可以通過間接降低血清LP-PLA2水平而達到治療目的。血清LP-PLA2水平降低后炎性反應及其促動脈粥樣硬化作用被弱化，進而延緩血管重塑，改善血管順應性，使血壓晝夜節律趨于正常。

本研究并未發現血漿Hcy水平與冠心病患者血壓晝夜節律及冠狀動脈狹窄程度呈直線相關關系，與LIU 等［1］、李妍妍［7］、齊宏等［8］研究結論不一致，分析其原因可能如下：（1）樣本量不同；（2）本研究納入患者包括行支架植入術者，該類患者冠狀動脈狹窄程度已明顯改善。因此，血漿Hcy水平與冠心病患者血壓晝夜節律及冠狀動脈狹窄程度的關系仍需進一步研究證實。同時本研究還發現血壓晝夜節律與冠心病患者Gensini積分無直線相關關系，與楊禮文等［19］研究結果不一致，分析其原因可能與研究對象不同有關，本研究入選對象為冠心病患者，楊禮文等［19］研究入選對象為冠心病合并高血壓患者。因此，血壓晝夜節律與冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的關系仍需進一步研究證實。

綜上所述，伴有反杓形血壓的冠心病患者血清LPPLA2水平高于伴有非杓形、杓形血壓的冠心病患者，血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節律及冠狀動脈狹窄程度呈正相關；血漿Hcy水平與冠心病患者血壓晝夜節律、冠狀動脈狹窄程度無直線相關關系，而血壓晝夜節律與冠心病患者冠狀動脈狹窄程度也無直線相關關系，臨床可通過檢測血清LP-PLA2水平而初步評估冠心病患者血壓晝夜節律及冠狀動脈狹窄程度；但由于本研究納入的冠心病患者不完全是初診患者且未根據血壓進行分層，因此結果結論仍需大樣本量研究進一步驗證。

作者貢獻：劉向陽、唐良秋進行試驗設計與實施；范文茂負責可行性分析；劉向陽、馮應君負責數據采集；劉向陽、李愛華、龐軍剛、楊莉軍、黃志航負責病例入選；劉向陽負責數據整理、撰寫論文及結果分析解釋；唐良秋進行文章質量控制，對文章整體負責。

本文無利益沖突。