2型糖尿病對骨質(zhì)疏松的影響研究

孫達(dá)寧 杜文延

【摘 要】骨質(zhì)疏松癥是一種全身性的代謝性骨疾病，其主要表現(xiàn)為骨密度降低、骨脆性增加及骨質(zhì)下降;2型糖尿病是一種由遺傳因素及環(huán)境因素等多原因復(fù)雜疾病，其特點(diǎn)是進(jìn)行性胰島素分泌不足伴胰島素抵抗。糖尿病及骨質(zhì)疏松癥彼此聯(lián)系復(fù)雜，現(xiàn)對兩種疾病的最新研究成果結(jié)合既往文獻(xiàn)做綜述。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿病;骨質(zhì)疏松;糖尿病腎病;甲狀旁腺亢進(jìn);雌激素;脂肪代謝

【中圖分類號】R781.6【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1005-0019（2018）03-00-01

1 血糖及胰島素相關(guān)因素

1.1 高血糖所致的代謝紊亂

高血糖滲透性利尿造成鈣、磷、鎂等離子排泄增加、阻礙了腎小管對離子的重吸收，致使骨礦含量下降。血液鎂的減少可造成甲狀旁腺激素（PTH）增加，從而加強(qiáng)了破骨細(xì)胞活性。T2DM患者胰島素分泌不足可導(dǎo)致體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝異常，造成負(fù)氮平衡、骨基質(zhì)合成減慢。胰島素還能夠抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，造成cAMP生成減少，cAMP 通過刺激骨吸收， 使骨氨基酸減少，加劇了骨礦物流失。高糖狀態(tài)會干涉骨髓源基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）衍生的成骨細(xì)胞的分化與增殖。胰島素還能夠刺激成骨細(xì)胞表面胰島素受體，分泌骨鈣素（BGP）及骨膠原組織[1，2]發(fā)揮成骨效應(yīng)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)：血糖波動大對骨密度的影響比血糖平穩(wěn)者嚴(yán)重[3]。高糖環(huán)境能夠抑制骨保護(hù)素基因的表達(dá)、上調(diào)破骨細(xì)胞分化過程中破骨細(xì)胞因子受體mRNA基因的表達(dá)水平[4]。

1.2 胰島素樣生長因子的影響 胰島素樣生長因子（IGF）是一種擁有自分泌及旁分泌特性的細(xì)胞增殖調(diào)控因子。分為IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ兩種。其中IGF-Ⅰ由70個(gè)氨基酸組成，分子結(jié)構(gòu)與胰島素有相似性。IGF通過與IGF結(jié)合蛋白（IGFBPS）解離后，與IGF受體結(jié)合產(chǎn)生作用。通過IGF-ⅠR能夠減少Ⅰ型膠原的分解，增加骨基質(zhì)的合成。IGF-Ⅰ能夠刺激堿性磷酸酶（ALP）的生物活性促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值與分化，同時(shí)刺激葡萄糖在肌肉和脂肪等細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制肝糖原的分解，起到降糖的作用[5]。T2MD患者高血糖狀態(tài)下會造成生長激素/胰島素樣生長因子（GH/IGF-Ⅰ）軸的異常，高血糖可以促進(jìn)生長激素分泌，反饋抑制IGF-Ⅰ的合成與釋放[6]，從而造成骨質(zhì)疏松。關(guān)于IGF-Ⅱ的研究，現(xiàn)在尚不十分明確，普遍來看T2DM患者隨著病程發(fā)展，骨密度下降及C肽水平的下降可造成IGF-Ⅱ水平降低[7]。IGF-Ⅱ能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞中IGF-ⅠmRNA轉(zhuǎn)錄，所以IGF-Ⅱ與糖尿病及骨質(zhì)疏松關(guān)系密切。

1.3 糖基化終末產(chǎn)物的作用

糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是一種由游離氨基與還原糖的醛基在非酶促反應(yīng)中產(chǎn)生的一種穩(wěn)定的共價(jià)化合物[8]。AGEs可由人體內(nèi)源性合成，也可以通過煙草及某些食物外源性獲得。AGEs大多分散在各個(gè)組織細(xì)胞中，僅有三分之一通過腎臟代謝。有學(xué)者[9]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病人血液中AGEs一系列物質(zhì)中的戊糖苷素、吡咯素及羧甲基賴氨酸（CML）含量比正常人高。AGEs 通過與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合產(chǎn)生可產(chǎn)生白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子，這些產(chǎn)物可以提高破骨細(xì)胞活性[10]。但現(xiàn)有學(xué)者研究[11]認(rèn)為晚期糖基化終末產(chǎn)物可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活動，減弱破骨細(xì)胞溶解無機(jī)骨基質(zhì)和降解有機(jī)骨成分的能力，減弱破骨細(xì)胞的遷移和黏附能力。故針對晚期糖基化終末產(chǎn)物對骨吸收作用的矛盾現(xiàn)象尚有爭議，至于AGEs是否直接作用于破骨細(xì)胞有待考證。

2 糖尿病慢性并發(fā)癥與鈣調(diào)激素相關(guān)因素

2.1 糖尿病腎病因素 糖尿病腎病繼發(fā)慢性腎功能不全是糖尿病患者主要死亡原因。其作用機(jī)理復(fù)雜，其中遺傳因素起主導(dǎo)作用。關(guān)于T2DM引起的腎病國內(nèi)外暫無明確分型，現(xiàn)在依舊延用Mogensen分型方法通過腎小球?yàn)V過率（GFR）、尿白蛋白排泄（UAE）以及病理變化將糖尿病腎病分為5期。但由于T2DM發(fā)病隱匿，早期癥狀并不明顯，故分型改為早期、臨床期及晚期[12]。DOP與糖尿病腎病呈伴行關(guān)系，并且隨著患者腎臟損害程度的不斷加重而加重，至臨床期患者骨密度明顯降低。高糖狀態(tài)下微血管病變可以造成腎小球硬化伴滲出損害，引起免疫球蛋白、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白、清蛋白等排泄增加同時(shí)伴有肌酐升高，且骨密度明顯下降。腎小球硬化變性說明微血管損害已累及腎臟全層，通常伴有腎盂及腎間質(zhì)的病理變化。尿轉(zhuǎn)鐵蛋白可作為糖尿病早期腎臟損害的判斷標(biāo)準(zhǔn)[13，14]。研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制血糖的情況下，高血糖大鼠腎臟病理變化能夠延緩甚至扭轉(zhuǎn)。臨床上可見一些血糖控制較差的患者腎功能可能并不差，這可能與遺傳等因素有關(guān)。糖尿病腎病晚期會造成1α-羥化酶活性降低，導(dǎo)致小腸黏膜對鈣的吸收減少，由于代謝性酸中毒動員骨鈣進(jìn)入體液進(jìn)行緩沖，導(dǎo)致骨質(zhì)脫鈣[15]。

2.2 甲狀旁腺及鈣調(diào)激素因素 甲狀旁腺激素（PTH）在cAMP介導(dǎo)下發(fā)揮升鈣降磷的作用。PTH的分泌方式以脈沖方式分泌[16]其分泌與血鈣磷濃度有關(guān)，鈣磷濃度穩(wěn)定時(shí)PTH分泌也相對穩(wěn)定，一旦鈣磷代謝異常時(shí)可快速分泌并進(jìn)行調(diào)控，所以骨質(zhì)疏松患者的PTH分泌相對混亂。PTH可以直接作用于破骨細(xì)胞，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，也可以精細(xì)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞骨生長因子以增加成骨細(xì)胞的數(shù)目。持續(xù)性PTH 刺激可引起重吸收增強(qiáng)。而小劑量、間歇性應(yīng)用 PTH 則可促進(jìn)骨形成[17]，所以PTH同時(shí)擁有成骨與破骨特征。高糖狀態(tài)下造成的滲透性利尿可造成鈣、磷、鎂排泄增加，刺激了甲狀旁腺分泌PTH。PTH 與PTH-I 受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以使腎小管降低對磷的重吸收，隨著糖尿病腎病的加重，血清PTH隨之升高[18]，說明血清PTH增加的程度和腎功能損害程度一致。限速酶1α-羥化酶能夠?qū)?5羥維生素D（25-OH-D3）活性化轉(zhuǎn)換成1，25（OH） 2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，由于25-OH-D3半衰期較長，且變化敏感，所以能夠間接反映體內(nèi)維生素D及1α-羥化酶儲備情況[19]。PTH及糖尿病腎病本身會對1α-羥化酶的釋放及活性產(chǎn)生影響。

2.3 其他微血管病變相關(guān)因素 高血糖致微血管損傷典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，導(dǎo)致組織缺血缺氧[20]。T2DM的微血管病變嚴(yán)重程度與BMD及骨鈣素（BGP）呈負(fù)相關(guān)，微血管病變可能影響成骨細(xì)胞功能， 降低骨形成， 從而加重骨質(zhì)疏松[21]。

3 性激素相關(guān)因素

3.1 雄激素相關(guān)因素 代洪賓等[22]通過研究大鼠的骨密度發(fā)現(xiàn)雄激素能促進(jìn)骨形成， 增加骨量 ，改善骨結(jié)構(gòu)，提高老齡雄性大鼠骨力學(xué)特性， 增加骨強(qiáng)度。人體約40%睪酮與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）結(jié)合存儲于血液中，其余的睪酮則與血漿白蛋白或其他血漿白蛋白結(jié)合。正常人SHBG含量與年齡呈正相關(guān)，但糖尿病患者由于下丘腦-垂體-性腺軸受抑制，SHBG是下降的。造成游離睪酮增多。并且SHBG中的雄激素結(jié)合蛋白（ABP）主要依靠胰島素調(diào)節(jié)，胰島素分泌不足導(dǎo)致ABP下降。雄激素具有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成以滿足成骨需要、維持機(jī)體正氮平衡[23]。雄激素可以與骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞上的雄激素受體（AR）結(jié)合調(diào)控成骨、破骨細(xì)胞的功能。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素替代療法能逆轉(zhuǎn)睪丸切除小鼠的骨質(zhì)疏松癥，但對AR敲除小鼠的骨量丟失沒有影響或僅輕微減輕[24]。

3.2 雌激素相關(guān)因素 雌激素的異常會提高T2DM患病的風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者普遍雌激素異常。雌激素能夠有效抑制腎小球硬化及小管間質(zhì)纖維化且雌激素缺乏能夠加重腎小球硬化。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展過程是脂聯(lián)素、瘦素和炎性反應(yīng)等多因素綜合作用的結(jié)果[25]。雌激素既可以刺激GH/IGF-1軸間接調(diào)控骨密度，也可以直接作用于骨細(xì)胞表面雌激素受體（ER）[26]。ER主要于松質(zhì)骨分布，分為兩種亞型：雌激素受體α（ER-α）和雌激素受體β（ER-β）。ER-β?lián)碛姓{(diào)節(jié)ER-α表達(dá)的作用，ER-α過多時(shí)ER-β可以抑制其表達(dá)，ER-α缺失時(shí)則ER-β能夠起到代償作用[27]。ER-α有著基因多態(tài)性，轉(zhuǎn)錄效率高于ER-β，故ER-α的成骨效應(yīng)更加明顯。雌激素還可通過OPG（破骨細(xì)胞抑制因子）/RANKL（破骨細(xì)胞分化因子）/RANK（核激活因子受體）信號系統(tǒng)調(diào)控提高OPG蛋白表達(dá)，有利于與RANKL競爭性結(jié)合，降低破骨細(xì)胞的活性和分化，對抑制骨質(zhì)疏松起著重要作用。雌激素還可以能夠抑制成骨細(xì)胞凋亡，刺激成骨細(xì)胞信號傳導(dǎo)產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)骨形成，雌激素缺乏狀態(tài)下骨形成將會減慢[28，29]。

4 肥胖相關(guān)因素

4.1 脂肪相關(guān)因素 骨質(zhì)疏松癥患者適當(dāng)增加體脂含量，有利于增加骨密度，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[30]，高BMI引起的脂肪代謝紊亂增加了T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素不能單純通過BMI來分析，DEXA能夠準(zhǔn)確反映骨質(zhì)疏松癥患者的體脂含量，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，男性身體脂肪指數(shù)與股骨頸、全髖和腰椎骨密度無顯著相關(guān); 女性身體脂肪指數(shù)與股骨頸、全髖和腰椎骨密度有關(guān)[31]。故BMI與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚存在一些爭議。肥胖與體內(nèi)維生素D呈負(fù)相關(guān)，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者補(bǔ)充維生素D可改善胰島素抵抗，但對血糖控制和胰島β細(xì)胞功能的影響并不顯著。維生素D補(bǔ)充對2型糖尿病患者血糖控制、改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的證據(jù)尚不充分[32]。

4.2 瘦素相關(guān)因素 瘦素（LEP）擁有調(diào)節(jié)脂肪、糖的代謝以及成骨等多種功能，可以通過OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)抑制破骨細(xì)胞，還可以刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSCs）的分化。瘦素能夠促進(jìn)IGF-1的合成和分泌、協(xié)同IGFBP-3的結(jié)合[33]。2型糖尿病中肥胖患者由于對瘦素產(chǎn)生抵抗、存在高瘦素水平，無法發(fā)揮正常成骨功能，易合并高膽固醇、高甘油三酯等脂代謝異常，進(jìn)一步加重胰島素抵抗[34]。

綜上所述，2型糖尿病與骨質(zhì)疏松既是兩種疾病，同時(shí)彼此也聯(lián)系緊密，兩種疾病機(jī)理復(fù)雜，還有很多沒有明確以及有爭議的地方還需進(jìn)一步商榷。

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