中醫藥治療帕金森病的作用機制研究進展▲

陳 燕 劉體勤 黃少東 楊俊威 竇維華 黃勇華 梁健芬 董少龍

(廣西中醫藥大學1 研究生學院，2 第一附屬醫院腦病科，南寧市 530001，電子郵箱：690649284@qq.com)

【提要】 帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病，其發病機制尚不明確，西藥治療雖然可以改善患者癥狀,但不能根治。中醫采用病證結合、辨證論治、隨證加減等方法治療帕金森病在增效減毒、提高患者生存質量等方面取得較好的臨床療效。本文對近年來有關中醫藥治療帕金森病的作用機制及臨床療效進行綜述。

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病，人群患病率為0.3%[1]，有1%～2%的60歲以上老年人深受帕金森病困擾[2]。在我國 65歲以上的人群中，男性發病率(1.7%)稍高于女(1.6%)[3]。其病理特征主要是基底神經節中腦黑質致密部多巴胺能神經元的大量退化和進行性缺失，導致多巴胺能神經元大量減少，形成以a-突觸核蛋白為主要成分的Lewy小體，最終引起運動遲緩、肌肉僵直、靜止性震顫等行為功能障礙[4]。帕金森病發病機制至今尚未完全闡明，但研究已證實其與老化、遺傳易感性、線粒體功能障礙、炎癥和氧化應激等導致的細胞凋亡有關[5]。左旋多巴胺是帕金森病的金標準治療藥物，可明顯改善患者癥狀,但需大劑量、長期服用，而長期服用后,會導致運動并發癥，并且療效減退[6]。中醫藥治療帕金森病有廣闊的前景及潛力。現將近年來中醫藥治療帕金森病的研究進展進行綜述。

1 經典方藥

中醫經典方藥治療帕金森病歷史悠久、療效確切。劉輝等[7]研究發現大定風珠方藥加減聯合西藥治療帕金森病可明顯改善患者疼痛癥狀,修復神經功能,提高生活質量,其機制可能與抑制過度的氧化應激狀態有關。楊芳等[8]臨床觀察發現三甲復脈湯加減可以改善姿勢不穩/步態障礙型帕金森病患者的抑郁和睡眠障礙,并能協同左旋多巴提高療效,其機制可能是通過調節外周血白細胞介素(interleukin，IL)-17和尿酸的水平有關。何建成等[9]實驗研究發現天麻鉤藤飲可抑制帕金森病模型大鼠的多巴胺能神經元凋亡,認為其作用機制可能是通過抗氧化應激,上調B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)基因,抑制B細胞淋巴瘤相關X蛋白(B-cell lymphoma-2-associated X protein，Bax)基因激活而實現的。李曉明等[10]實驗研究發現鎮肝熄風湯可降低帕金森病肝陽上亢證大鼠中腦組織丙二醛含量,上調核因子E-2-相關因子和血紅素氧合酶-1蛋白表達，認為鎮肝熄風湯對帕金森病肝陽上亢證大鼠中腦組織氧化損傷具有保護作用,其機制可能與鎮肝熄風湯活化腦組織核因子E-2-相關因子抗氧化防御體系有關。崔海燕等[11]報告用藏藥七十味珍珠丸灌胃治療帕金森病大鼠可改善其運動功能,增加黑質酪氨酸羥化酶陽性神經元數目及紋狀體內多巴胺的含量，認為該藥對帕金森病模型大鼠多巴胺能神經元具有保護作用。張立娟等[12]實驗研究結果提示天麻鉤藤飲可明顯改善帕金森病大鼠的行為學癥狀,其機制可能與促進帕金森病大鼠內源性多巴胺分泌,有效改善帕金森病大鼠腦內微環境和神經元代謝有關。

2 專方專藥

各醫家在臨床工作中發現某些專方治療帕金森病有明顯療效，并對其作用機制進行研究。楊寧等[13]用益腎除顫湯聯合多巴絲肼片治療帕金森病，發現其能有效改善患者運動癥狀及非運動癥狀，其機制可能與提高患者腦內多巴胺神經遞質濃度，維持多巴胺系統和乙酰膽堿系統平衡有關。黃宗文等[14]報告應用西醫聯合定振丸加減、醒腦開竅針刺法治療肝腎陰虛證型帕金森病，發現其能調節患者體內Bcl-2,Bax,細胞色素C水平,抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)-9,Caspase-3,Caspase-6水平的表達,從而發揮治療作用。滕龍等[15]觀察發現復方地黃方可有效緩解帕金森病癥狀，其機制可能通過調控糖原合成激酶3β信號通路,減弱糖原合成激酶3β蛋白的激活及β-連環蛋白磷酸化作用,讓游離的β-連環蛋白進入核內,與結合蛋白一起觸發下游人α突觸核蛋白(α-syn),使α-syn異常聚集和錯誤折疊受限,從而影響細胞凋亡。費學超等[16]認為腦血疏口服液可能通過抑制帕金森病大鼠黑質膠質細胞的異常激活,減少炎性因子分泌而發揮神經保護作用。常學輝等[17]研究發現龜羚帕安丸通過下調IL-1β、IL-6、誘導型一氧化氮合酶、γ-干擾素表達,對多巴胺能神經元產生保護作用,可能是龜羚帕安丸治療帕金森病的作用機制之一。吳亞丹等[18]認為銀杏平顫方可抑制中腦神經元細胞的凋亡，抑制第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因表達進而降低細胞凋亡水平,保護多巴胺神經元,起到防治帕金森病的作用。

3 其他療法

藥物治療帕金森病雖然取得一定成效，但效果仍欠佳，針刀、針刺、電針、艾灸、頭針等治療帕金森病取得一定進展。蘆娟[19]研究發現針刀治療能有效減輕帕金森病大鼠黑質神經元炎癥反應,在c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路上,可能通過降低環氧化酶2/磷酸化c-Jun(COX-2/p-c-Jun)的活性,從而降低JNK磷酸化水平,提高酪氨酸羥化酶的抗氧化活性而發揮對神經元細胞的保護作用，認為抑制JNK信號通路可能是針刀治療帕金森病的機制之一。林婉敏等[20]臨床觀察發現針刺治療帕金森病有一定療效，針刺治療后患者帕金森病綜合評分量表評分明顯降低，黑質和豆狀核鐵含量明顯減少。王述菊等[21]報告采用艾灸足三里、關元、風府穴治療帕金森病有一定效果，其作用機制可能是抑制雷帕霉素靶蛋白/真核細胞起始因子4E結合蛋白通路的過度活化,遏止α-syn的過度表達,從而減輕過度表達的α-syn對多巴胺能神經元的毒性。蔡偉彬等[22]研究發現電針治療能提高帕金森病小鼠腦組織線粒體抗氧化應激能力,提高線粒體復合物Ⅰ活性,降低腦組織線粒體活性氧簇和丙二醛含量,并增強超氧物歧化酶活性，從而起到改善帕金森小鼠運動功能的作用。馮琬迪等[23]采用針刺舞蹈震顫控制區聯合美多芭治療帕金森病小鼠，認為該方法可能通過調節腦磷酯酰肌醇-3-羥激酶/蛋白激酶通路,從而達到治療帕金森病的目的。王順等[24]采用頭部電針透穴治療帕金森病大鼠，結果發現針刺能使左側黑質腦源性神經營養因子面密度、積分光密度增大，紋狀體多巴胺含量增多，認為頭部電針透穴治療帕金森病可能是通過上調黑質腦源性神經營養因子蛋白表達水平來減少細胞凋亡數量。

4 單味藥治療

單味中藥在保護黑質細胞、抗氧化應激、改善神經遞質含量、抗免疫、營養神經方面起到一定作用。郭景麗等[25]研究發現白藜蘆醇可通過調節細胞外調節蛋白激酶信號通路來緩解帕金森病大鼠的神經元損傷。杜國華等[26]的實驗研究發現姜黃素可通過抑制星形膠質細胞的激活產生抗感染作用，從而發揮其神經保護作用，認為星形膠質細胞介導的炎癥反應參與帕金森病發病。裴媛等[27]觀察發現獨活豆香素有效治療帕金森病的可能機制是通過抑制血清和腦組織脂質過氧化反應、提高抗氧化酶活性、降低血清和腦組織興奮性谷氨酸含量來改善患者癥狀。樊逸云等[28]研究發現蟲草素對帕金森病小鼠多巴胺能神經元具有保護作用,其機制可能是通過抑制絲裂原活化蛋白激酶信號通路的激活來抑制多巴胺能神經元凋亡。呂慧君等[29]研究發現姜黃素可減輕帕金森病大鼠氧化應激損傷,其機制可能與激活Wnt/β-連環蛋白信號通路有關。趙夢蝶等[30]實驗研究發現積雪草酸可以上調酪氨酸羥化酶表達，增加酪氨酸羥化酶陽性細胞數量來有效保護黑質多巴胺能神經元，通過抑制中腦-氧化氮合酶、環氧化酶2、IL-1β、腫瘤壞死因子α mRNA的表達，降低中腦組織丙二醛水平，降低血清IL-1β、腫瘤壞死因子α含量，起到緩解帕金森病小鼠運動障礙和多巴胺能神經元損傷的作用,抗炎、抗氧化是其神經保護的可能機制。黃麗平等[31]研究發現石菖蒲揮發油有效成分β-細辛醚聯合左旋多巴能減少帕金森病大鼠模型中腦組織的自噬相關因子Beclin-1和微管相關蛋白1輕鏈3B的表達,增加選擇性自噬接頭蛋白p62的表達。

5 結 語

綜上所述，中醫藥治療帕金森病具有獨特的優勢和巨大的發展潛力。其作用機制主要是通過各種信號通路，上調或抑制相關基因表達，從而達到保護黑質多巴胺能神經元的作用，也有部分是通過抗氧化應激及促多巴胺分泌起效，但仍未能達成一致共識。因此，今后應從多途徑，多層次，多靶點深入研究中醫藥治療帕金森病的作用機制，并確定統一的治療方法，為中醫藥治療帕金森病提供基礎理論支持，有助于開發出更多的新藥和新方治療不同證型的帕金森病，從而提升中醫藥在帕金森病治療中的地位。