短睡眠促進心血管疾病發病的可能機制

美國睡眠醫學和睡眠研究學會建議成人的適宜睡眠時間為每晚7～9 h[1]。短睡眠是指每晚睡眠時間<6 h[2]，生活行為方式可導致睡眠時間縮短。繁忙的工作或在睡覺前使用電子設備等生活習慣，均是導致睡眠時間縮短的原因。短睡眠會引起機體多種病理生理變化，與多種疾病的發生、發展密切相關[3-10]。本文主要介紹短睡眠與心血管疾病的關系以及可能的機制。

1 短睡眠與心血管疾病

睡眠質量在疾病預防中有重要作用[11]。一項納入了153項研究的薈萃分析提示，短睡眠與疾病發病率和全因死亡率增加顯著相關(RR=1.12,95%CI：1.08～1.16)[12]。短睡眠增加了糖尿病、高血壓、肥胖和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發病風險。此外，<6 h的睡眠時間與死亡率的增加呈線性相關。

1.1 高血壓

在調整混雜因素(吸煙、肥胖和社會經濟狀況)之后，短睡眠與高血壓風險增加之間的關聯與年齡和性別有關[13]。短睡眠是高血壓的重要危險因素[14]，短睡眠使高血壓前期的風險增加2.5倍(95%CI：0.9～6.9)，而睡眠效率低則與收縮壓增加相關。睡眠時間越短，高血壓發病率越高。然而，大多數流行病學證據都是基于自我報告的睡眠持續時間，只有少數研究評估了客觀測量的睡眠持續時間與高血壓之間的關系。通過延長睡眠時間和改善睡眠質量可能成為預防和治療高血壓的新靶點。

1.2 心功能和心律失常

人體研究表明，睡眠損失可引起亞臨床左室舒張功能障礙，并且可在沒有心功能障礙的情況下使左房舒張早期順應率降低[15]。睡眠剝奪可引起心臟電生理的改變，QT間期延長。睡眠損失可能影響心房功能，并促進心房顫動等心律失常的發生[16]。睡眠中斷和隨之而來的睡眠損失與住院患者室性早搏增加和心臟驟停增多有關[17]。

1.3 冠心病

短睡眠與冠心病發病風險密切相關(RR=1.26,95%CI:1.15～1.38)[12]。一項納入了71 617名45～65歲健康女性的隊列研究，根據睡眠時間評估冠心病相關事件的發生率，在調整混雜因素(打鼾、吸煙等)后，與睡眠時間為8 h的女性相比，每晚睡眠時間<5 h的女性患冠狀動脈疾病的相對風險為1.45(95%CI:1.10～1.92)[18]。睡眠時間短的人群患冠心病的風險高(RR=1.55,95%CI:1.33～1.81)，每晚睡眠時間<7 h，非致命性和致命性冠心病事件的發生率較高，相對疾病風險為1.48(95%CI:1.22～1.80)[19]。大多數證據支持短睡眠與冠心病發病風險增加相關，睡眠質量越差，冠心病發病風險越高。

2 短睡眠促進心血管疾病發生的可能機制

2.1 炎性反應

炎性反應是參與心血管疾病發展的最重要的機制之一[20]。個體部分睡眠剝奪后(睡眠限制為4 h)，單核細胞中白細胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子生成增加。IL-6的循環水平具有晝夜節律性，與前一晚的睡眠量呈負相關[21]，急性睡眠剝奪會影響IL-6分泌的晝夜節律模式，導致白天分泌過多和夜間分泌減少。在嚙齒類動物中，IL-6抑制血管松弛并增加全身血管的收縮。C反應蛋白(CRP)是主要在IL-6調控下由肝臟合成的急性期反應物。在完全睡眠剝奪(88 h)和部分睡眠剝奪(每晚睡眠4 h，持續10 d)后，成人血漿CRP升高[22]。另一項研究發現，部分睡眠剝奪后血漿CRP水平升高，即使在睡眠恢復2 d后CRP水平仍高[23]。一些研究認為部分和完全睡眠剝奪后的促炎狀態可促進氧化應激，引起內皮功能障礙，促進血栓形成因子的釋放，從而增加動脈粥樣硬化發生率。

2.2 氧化應激

氧化應激影響內皮細胞和平滑肌細胞的生長、增殖和遷移。過量的氧自由基(ROS)可通過直接和不可逆的氧化損傷引發血管疾病[24]。實驗性短期睡眠剝奪與髓過氧化物酶水平增加有關。胰島素樣生長因子1(IGF1)的水平在睡眠剝奪后增加，與活化的中性粒細胞釋放氧化劑有關[4]。

2.3 內皮功能障礙

睡眠時間短(過去7 d內每晚睡眠時間<7 h)的成人血中內皮素1水平升高，表明短睡眠時間可能與較高的內皮素1介導的血管收縮相關[7]。中度睡眠剝奪與肱動脈血管內皮功能障礙相關[25]。在急性完全睡眠剝奪后，可觀察到大鼠內皮依賴性血管反應性降低，與細胞間黏附分子1和IL-6的水平增加相關[26]。

2.4 血栓前狀態

D-二聚體、凝血因子Ⅷ、血管性血友病因子(vWF)和纖維蛋白原水平升高的患者冠狀動脈疾病發病風險增加[27]。Whitehall Ⅱ研究顯示，與夜間睡眠時間為≥7 h的男性相比，夜間睡眠時間<7 h的男性血漿vWF水平較高[28]，血栓形成標志物水平升高可反映內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的炎性狀態。

2.5 自主神經系統功能紊亂

部分、全部急性睡眠剝奪或睡眠片段化后交感神經活動增加。在整夜完全睡眠剝奪后，心血管系統對應激原的反應能力降低。在完全睡眠剝奪后，血壓變異性的低頻成分增加，壓力感受反射敏感性降低。因此，急性睡眠剝奪對血流動力學和自主神經參數具有重要影響。部分睡眠剝奪5 d后，總心率變異性降低，交感迷走神經平衡轉向交感神經優勢和副交感神經退化(表現為心率變異性低頻成分增加，高頻成分減少)，血壓變異性低頻成分增加[29]。部分睡眠剝奪也會使心率加快，與晝夜節律失調相關的部分睡眠剝奪會增加尿中去甲腎上腺素水平并減少夜間心率變異性。交感神經興奮增加是獨立的心血管危險因素，交感神經過度激活可導致心率增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活，進而引起動脈收縮、動脈壁壓力增加、心肌耗氧量增加、心肌儲備下降和冠狀動脈血流下降[30]。急性或部分慢性睡眠剝奪后自主神經失調可能會減弱自主神經系統對炎性反應的調控，導致促炎狀態[31]。

睡眠時間短是全球性健康問題，短睡眠與體內穩態改變有關。短睡眠是心血管疾病可預防的危險因素，對睡眠的干預可能是心血管疾病的重要預防策略和潛在治療靶點。當前僅有少量關于睡眠改善對心血管結局影響的小型研究，未來的研究應側重于觀察改善睡眠的治療干預效果。