運動預適應激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的心臟保護作用機制

運動預適應對心臟有保護作用，其相關機制包括氧化應激機制、鈣離子通道機制、炎性反應機制、線粒體能量代謝機制等，涉及眾多信號轉導通路。其中運動預適應可激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路，通過調節線粒體途徑，減少心肌細胞凋亡，從而發揮心臟保護作用。

1 運動對心臟的影響

運動是把“雙刃劍”，即過度運動使心肌細胞凋亡增加，引起心臟損傷，適當運動可對抗心肌細胞凋亡，具有心臟保護作用。研究運動性心臟損傷和保護機制，可深入了解運動對心臟的影響。

1.1 力竭運動對心臟的影響和機制

在激烈運動或超負荷運動時，機體會出現嚴重的心肌缺血缺氧，造成運動性心臟損傷。研究發現力竭大鼠會出現心肌纖維腫脹甚至斷裂，進而引起心臟結構破壞和心肌損傷[1-2]。心電活動異常和心功能障礙與心臟結構破壞和心肌細胞損傷有關。經歷力竭運動的大鼠心電活動常不穩定，心律失常發生率增加[3]，心室內傳導功能及心臟的收縮和舒張功能受損[4]。過度運動時機體心肌缺氧嚴重，線粒體生物發生關鍵信號通路過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(PGC-1α)-核呼吸因子(NRF)1/NRF2蛋白表達減少，線粒體呼吸功能降低，心肌細胞能量供應下降，造成不可逆的能量衰竭，引起心肌細胞損傷[5-6]。此外，氧化應激與炎性反應也參與運動性心臟損傷。力竭運動后心肌氧化應激反應增強，并通過激活NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性體信號通路，增加下游炎性因子，引發心肌炎性反應[7]，加重心臟損傷。力竭運動可以促進心肌細胞凋亡的發生，它通過死亡受體和線粒體介導的細胞凋亡通路，減少Bcl-2、增加Bax等凋亡調控基因的表達，從而發揮促心肌細胞凋亡作用[1-2]。上述機制共同作用，相互影響，是運動性心臟損傷的發生基礎。

1.2 運動預適應對心臟的影響和機制

適宜的運動可增強心肌對缺血缺氧的耐受性，減少心肌損傷，提高心功能，具有運動性心臟保護作用。運動預適應可以使心臟結構發生適應性改變[8]，增強心肌抵抗損傷能力，并通過減少心肌細胞膜的通透性，阻止損傷擴散[9]。為穩定并維持正常的心肌細胞間信號轉導和電傳導偶聯能力，運動預適應通過上調肌漿網鈣泵的表達，促進鈣離子返回肌漿網，增加鈣離子處理能力，防止鈣離子超載，從而對抗力竭運動所致的心電活動障礙[10]。線粒體的有氧呼吸作用是細胞能量的來源，運動預適應通過上調線粒體PGC-1α-NRF1/NRF2蛋白的表達，增加線粒體呼吸復合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的活性，改善心肌能量代謝水平，保證心肌細胞能量供應，從而減少細胞凋亡的發生[11]。心肌降鈣素基因相關肽(CGRB)是心肌內源性保護物質，參與運動預適應對心臟的保護作用。運動預適應可對抗力竭運動所致的大鼠心肌CGRB mRNA損傷，使心肌CGRB降低幅度減少，發揮運動性心肌保護作用[12]。氧化應激和炎性反應也參與運動預適應對心臟的影響。研究發現運動預適應使心肌線粒體活性氧(ROS)生成減少，心肌抗氧化能力增強[13]，并通過降低力竭運動后NLRP3炎性體信號表達，抑制炎性通路，從而減少下游的白細胞介素(IL)-1β、IL-18、IL-6等炎性因子引起的心肌損傷[7]。運動預適應可減少心肌細胞的凋亡。研究發現運動預適應使高血壓大鼠心肌的Fas、Fas配體(Fas L)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)和Fas相關死亡結構域蛋白(FADD)、細胞色素C(Cyt-C)、Bad、Bax、胱天蛋白酶(caspase)-3蛋白表達水平降低，p-Bad、Bcl-2蛋白表達水平增加，TUNEL法檢測發現大鼠心肌細胞凋亡指數下降[14]。該研究結果表明運動預適應通過抑制Fas受體依賴的心肌細胞凋亡途徑和線粒體介導的心肌細胞凋亡途徑，改善高血壓所致的心肌損傷[14]。上述機制相互影響，產生心臟保護作用。

2 PI3K-Akt信號通路與線粒體介導的細胞凋亡途徑

PI3K-Akt通路是調節細胞存活與凋亡的重要信號通路，其與Bcl-2蛋白家族有密切聯系。Bcl-2蛋白家族位于線粒體膜上，家族中促凋亡成員和抗凋亡成員的平衡決定著細胞的存亡[15]。線粒體膜上的Bcl-2家族通過調控線粒體膜通透性轉換孔(mPTP)的開放和關閉，調節Cyt-C和凋亡誘導因子等的釋放，再通過caspase級聯反應，影響細胞凋亡[16]。

PI3K-Akt信號通路激活后，活化的Akt可以使Bad磷酸化增加，Bcl-2表達增加，Bax、caspase-3表達降低，細胞凋亡減少[17]。Bopassa等[18]研究證實PI3K-Akt信號通路激活后可抑制mPTP的開放。為探討PI3K-Akt信號通路與線粒體介導的細胞凋亡途徑的關系，Jie等[19]對新生大鼠心肌細胞進行培養，發現當PI3K-Akt信號通路激活后，mPTP開放減少，在給予PI3K-Akt信號通路抑制劑LY294002后，該通路被阻斷，mPTP開放增加，這與Bopassa等[18]和Rahman等[20]的結論一致。為進一步明確PI3K-Akt信號通路通過線粒體介導的細胞凋亡途徑對心肌產生的影響，Zhang等[21]對大鼠心肌細胞進行缺血再灌注處理，發現激活PI3K-Akt信號通路后Bcl-2表達增加，Bax表達降低，Cyt-C釋放增多，caspase-9和caspase-3活性下降，心肌細胞凋亡減少。該研究進一步證實PI3K-Akt信號通路的激活可減少心肌細胞凋亡，給予心肌細胞LY294002預處理，發現激活PI3K-Akt信號通路后產生的心肌保護效應明顯降低，表明PI3K-Akt信號通路激活后可通過線粒體途徑減少心肌細胞凋亡，發揮心肌保護作用。

3 運動預適應對PI3K-Akt信號通路的影響

有研究通過建立高血壓大鼠模型發現運動預適應使高血壓大鼠心肌p-PI3K、p-Akt、p-Bad、Bcl-2的表達水平顯著升高，Bad、caspase-3的表達水平顯著降低，心肌細胞凋亡指數減少，表明運動預適應通過激活PI3K-Akt信號通路，增強心肌促生存途徑，發揮抗心肌凋亡作用[22]。運動預適應激活PI3K-Akt信號通路，減少心肌細胞凋亡，是運動性心臟保護機制之一。

運動激活PI3K-Akt信號通路，可減少心肌梗死后心肌損傷程度，具有心肌保護作用。有研究利用心肌梗死后大鼠進行間歇性跑臺運動，通過檢測大鼠心肌p-PI3K、p-Akt、Bcl-2、Bax、caspase-3表達水平及TUNEL陽性細胞數量，發現心肌梗死后大鼠心肌p-PI3K、p-Akt蛋白表達水平及Bcl-2/Bax比值顯著降低，caspase-3表達水平顯著升高，TUNEL陽性細胞數目增加，心肌梗死后進行間歇跑臺運動的大鼠較單純心肌梗死后大鼠心肌p-PI3K、p-Akt蛋白表達水平及Bcl-2/Bax比值顯著升高，caspase-3表達水平顯著降低，TUNEL陽性細胞數量顯著減少。為明確PI3K-Akt信號通路對心肌的保護作用，該研究給予大鼠PI3K抑制劑AG1478，發現運動訓練對心肌梗死后大鼠的心肌保護效應顯著減弱，證明間歇性跑臺運動通過激活PI3K-Akt信號通路，減少心肌細胞凋亡[23]。上述研究說明運動預適應通過激活PI3K-Akt信號通路，抑制細胞凋亡，發揮心肌保護作用，在運動性心臟保護作用中占有重要地位。

4 力竭運動對PI3K-Akt信號通路的影響

PI3K-Akt信號通路是經典的抗凋亡、促存活的信號轉導途徑，在心肌、骨骼肌、腦組織等中均有表達，當其表達受抑制時會導致相應器官或者組織損傷。有研究發現力竭運動后大鼠心肌p-Akt表達水較對照組顯著降低，運動預適應后的力竭大鼠心肌p-Akt表達水平與對照組相比無統計學差異，說明力竭運動抑制大鼠心肌PI3K-Akt信號通路，使大鼠心肌損傷程度增加[24]。劉紹東等[25]研究發現力竭運動后大鼠骨骼肌組織中p-PI3K、p-Akt蛋白表達水平較正常對照組顯著降低，力竭運動能阻斷PI3K-Akt信號通路，引起骨骼肌線粒體功能障礙，使骨骼肌產生損傷。由此可見，力竭運動會抑制PI3K-Akt信號通路。

5 運動預適應通過激活PI3K-Akt信號通路發揮對力竭大鼠心臟保護作用的可能機制

運動預適應激活PI3K-Akt信號通路后，通過影響位于線粒體膜上的Bcl-2蛋白家族的平衡狀況，抑制mPTP開放，減少Cyt-C和其他凋亡誘導因子的釋放，抑制下游caspase級聯反應，減少細胞凋亡，發揮對力竭大鼠的心臟保護作用。

綜上所述，PI3K-Akt信號通路在抗心肌細胞凋亡的過程中發揮重要作用，且該通路在高血壓、糖尿病和缺血再灌注等運動預適應動物模型中的保護作用已經得到證實。在正常生理狀態下，運動預適應能否影響PI3K-Akt信號通路的表達及通過該通路強化對心臟發揮保護作用，該通路如何對抗過度運動引起的運動性心臟損傷，尚需進一步探討，以期為科學制定訓練方案、預防心臟病及制定康復治療方案提供理論指導。