自噬在高血壓及其并發癥中的作用機制

1 自噬與高血壓

交感神經系統活性亢進、血管內皮損傷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活與高血壓發病密切相關[1-2]。交感神經中樞位于下丘腦和延髓，通過調節心排血量和外周阻力來調控血壓。延髓頭端腹外側神經元引起腎交感神經激活，引發外周阻力增高，導致血壓升高，Du等[3]應用米諾環素干預應激性高血壓大鼠，發現延髓頭端腹外側中小膠質細胞活性的降低可有效降低血壓，同時檢測到微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ(自噬時LC3Ⅰ轉變為脂溶性LC3Ⅱ并定位于相關生物膜上)和p62(在自噬溶酶體形成過程中被降解)增加，溶酶體相關膜蛋白2(LAMP-2)減少[4]。

血管內皮損傷為高血壓的發病機制之一，而血管舒張因子一氧化氮(NO)在血管內皮損傷導致高血壓發生的機制中發揮重要作用。研究發現白藜蘆醇可激發血管內皮細胞的自噬[1,5]。Dong等[6]發現，高血壓對血管內皮功能的損傷，使自發性高血壓大鼠的自噬活性增強，自噬通過四羥基二苯乙烯苷(TSG)改善腸系膜阻力動脈內皮依賴性舒張功能，而TSG對于阻力血管內皮依賴性舒張功能的改善是通過自噬介導的蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路實現的，這為高血壓血管內皮損傷機制提供了新的研究方向。

RAAS既可調節血管舒縮活動，也可影響心肌細胞生長，導致心肌肥厚。已有研究顯示自噬參與了RAAS引起的心肌肥厚的病理機制，但是尚無自噬在RAAS調控血壓方面的相關研究[7]。

2 自噬與高血壓導致的靶器官損傷

高血壓常見并發癥包括心肌肥厚、心力衰竭、慢性腎損傷和腦卒中。由于降壓藥物的局限性、患者依從性差等因素，高血壓引起的諸多并發癥并未得到有效控制[8]。有關自噬在高血壓導致的靶器官損傷機制方面的研究已取得一些進展。

2.1 自噬與高血壓導致的心肌肥厚

高血壓導致的心肌肥厚的主要病理表現為心肌細胞增大，細胞外基質增加，而自噬可能參與了心肌細胞中細胞器、蛋白質等物質的合成與分解[9]。高血壓引起的心肌肥厚目前尚無特效藥物[10]。為了明確自噬在高血壓引起心肌肥厚中的作用，有文獻報道在一氧化氮合酶抑制劑——左旋-硝基-精氨酸甲酯(L-NAME)誘導的實驗性高血壓大鼠研究中，結合自噬刺激劑雷帕霉素和自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)的干預，發現L-NAME引起的心肌功能和結構的異常可能是腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)/結節性硬化復合物2(TSC2)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(ULK1)/mTOR信號途徑抑制了自噬；而金屬硫蛋白可調控自噬，改善L-NAME引起的心臟病變，這說明自噬與高血壓導致的心肌肥厚有密切聯系[11-12]。另有研究報道腎血管性高血壓誘導左心室肥大，亦增強了心肌細胞自噬，應用纈沙坦干預治療后，心臟功能得到改善；同時自噬啟動子Beclin和自噬體標志物自噬相關蛋白(Atg)12-Atg5、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ恢復正常，表明自噬可能作為新的治療靶點[13]。基于阿托伐他汀抗氧化機制，抑制清除自由基可促進心肌細胞代謝，改善高血壓引起的心肌損傷，從而可能逆轉心肌肥厚[14-15]。Wang等[16]研究發現阿托伐他汀可改善高血壓引起的心肌肥厚，在電子顯微鏡下觀察到自噬泡、自噬體標志物LC3以及Beclin表達量均增加，提示心肌細胞的自噬增強。該結果可能與阿托伐他汀調節體內脂質代謝活動有關。有研究指出自噬的上調有利于機體脂肪的清除，這也提示阿托伐他汀和自噬可能共同調節脂質代謝[17]。Chen等[18]研究內源性二氧化硫是否參與血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥厚，他們在實驗中不僅觀察到C57小鼠在血管緊張素Ⅱ誘導下發生血壓和心肌的異常，還檢測到LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin1、Atg4B水平增高而自噬降解底物p62水平下降，提示自噬被激活；而二氧化硫在改善由血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥厚的同時，自噬的活性也下降，證明了自噬參與高血壓心肌肥厚的病理機制。

2.2 自噬與高血壓導致的心力衰竭

高血壓是心力衰竭的最常見原因之一，單純降壓治療對于緩解病情進展起到一定作用，但尚無直接有效的藥物干預方法[19-21]。導致心力衰竭進展的關鍵過程為心肌細胞的死亡，而自噬是細胞死亡的主要機制[22-23]。為了明確自噬的發生與心力衰竭的關系，Li等[19]采用腹主動脈狹窄誘導心力衰竭大鼠模型，探索白藜蘆醇改善心功能與自噬發生的關系，通過檢測干預后心肌細胞中Beclin-1和溶酶體相關膜蛋白1(LAMP-1)的表達情況，并用電鏡觀察自噬小泡的數量，發現在白藜蘆醇干預下自噬被抑制。但Kanamori等[24]通過心肌梗死建立心力衰竭大鼠模型，白藜蘆醇改善心臟功能的同時增強了自噬。兩項研究結果截然相反，可能的原因包括：(1)不能只選取某一時間節點的指標來判定自噬通量；(2)兩項研究的心力衰竭模型不同。

2.3 自噬與高血壓導致的腎臟損害

腎臟為常見的高血壓損傷的靶器官，有研究指出隨著高血壓的持續進展，18%的高血壓患者最終會出現腎功能不全[25]。自噬在急慢性腎損傷中具有一定的保護作用[26]。潘明嬌等[27-28]通過檢測高血壓大鼠和正常血壓大鼠腎小球足細胞中Beclin 1、LC3-Ⅱ、Atg5、p62，發現高血壓導致了足細胞中自噬增強，而在血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作用下，足細胞和腎功能損傷都得到了一定程度的恢復，自噬活性下降。自噬和高血壓引起腎小球足細胞損傷具有相關性，自噬抑制劑可能改善高血壓引起的腎損傷。

2.4 自噬與高血壓導致的腦損害

高血壓引起的腦部損傷主要為急性血管病變所致的腦卒中[29]。自噬的激活能顯著減少腦卒中引起的神經元損傷和死亡[30]。Zhang等[31]通過手術造成高血壓大鼠模型局灶性皮質梗死，觀察到神經元死亡和β淀粉樣沉積在同側黑質核內大量出現，同時自噬也隨之明顯增加；而在自噬抑制劑3-MA作用下，丘腦神經元損害減少，這為治療高血壓導致的急性腦卒中提供了新的可能靶點。

自噬在高血壓和靶器官損傷方面的研究已經取得一些進展，但具體機制還有待進一步深入研究。