免疫療法和肝臟毒性：持續(xù)增加的挑戰(zhàn)？

謝雯

一、免疫療法和肝臟毒性

FDA的Pelosof博士指出，免疫檢查點(diǎn)可作為分子開關(guān)，抑制或促進(jìn)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞等威脅的反應(yīng)。 通過抑制“斷開”或激活免疫系統(tǒng)的“開關(guān)”，癌癥免疫治療藥物可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。目前，十余種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)作為單一療法和作為其他藥物治療方案的一部分目前正處于臨床開發(fā)的不同階段。

盡管ICI并不對所有腫瘤具有很高的治愈率，但是它們對免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞能力的提升在一些患者誘導(dǎo)的持久反應(yīng)和這些患者的一小部分腫瘤明顯治愈中是明顯的。 但重要的是，有效靶向腫瘤細(xì)胞的ICI刺激的免疫系統(tǒng)也會導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的不良事件(Immune-Mediated Adverse Events,imAE)，這些事件可能是嚴(yán)重的，有時(shí)甚至是致命的。免疫介導(dǎo)的肝炎是一種重要的疾病。

在臨床試驗(yàn)和藥物說明書中，ICIs中免疫介導(dǎo)的肝炎的定義并不統(tǒng)一，原發(fā)性肝癌或肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，在同時(shí)接受其他藥物治療時(shí)，患有潛在肝臟疾病的患者進(jìn)行診斷尤其具有挑戰(zhàn)性。此外，由于ICI引起的疑似免疫介導(dǎo)的肝炎的治療方法在臨床研究、藥物說明書或臨床實(shí)踐中并不一致，目前各方應(yīng)致力于明確對ICI導(dǎo)致的包括免疫性肝炎在內(nèi)免疫介導(dǎo)的不良事件的定義和治療建議。

二、上市后研究中ICI對肝臟損傷的影響

來自密歇根大學(xué)的Fontana報(bào)告指出，CTLA-4和PD-1 / PD-L1的單克隆抗體非常有效，但在臨床試驗(yàn)中接受治療的患者中，1%～5%的患者會出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的不良事件，包括肝臟毒性。

大多數(shù)病例是肝細(xì)胞損傷型，出現(xiàn)在治療開始后1～6個月(中位數(shù)3個月)。 在接受較高劑量的患者和與其他免疫療法或小分子抗腫瘤制劑的組合方案中更常見肝損傷。膽紅素增加的發(fā)生率僅為1%～2%，急性肝功能衰竭及死亡率<1%。 然而，納武單抗(Nivolibumab)在肝硬化合并肝細(xì)胞癌患者中的應(yīng)用與NCI 3/4級ALT升高的發(fā)生率高達(dá)18%。 因此，腫瘤類型、潛在肝臟疾病和肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤的存在以及其他藥物的聯(lián)合使用，ICI導(dǎo)致的藥物性肝損傷(DILI)的發(fā)生率和表型可以顯著不同。 尚不清楚肝臟中的腫瘤細(xì)胞是否促進(jìn)肝臟自身抗原或其他促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致特異體質(zhì)患者更容易受到DILI的影響。

最近，一些上市后報(bào)告描述了許多與免疫治療相關(guān)的肝損傷的臨床和組織學(xué)表型。 在這些報(bào)告中，肝毒性的定義以及診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，導(dǎo)致報(bào)告的肝損傷發(fā)生率不同。此外，這些報(bào)告中只有少數(shù)確定診斷，同時(shí)存在肝損傷的其他原因，如腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移、膽道梗阻和敗血癥。

已經(jīng)發(fā)表的免疫療法相關(guān)肝毒性患者的多個肝臟活組織檢查顯示，肝臟病理表現(xiàn)為浸潤性淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞的門靜脈炎癥和肝細(xì)胞壞死。然而，大多數(shù)患者中未檢測到血清自身抗體，并且大多數(shù)患者對停止免疫療法治療或類固醇治療有反應(yīng)。大多數(shù)臨床試驗(yàn)已經(jīng)排除了患有自身免疫性疾病的患者，但上市后研究未證明免疫介導(dǎo)的全身性疾病是DILI的危險(xiǎn)因素。

梅奧診所的一系列報(bào)道描述了218例多種藥物治療的黑色素瘤患者的急性肝毒性。 發(fā)病的中位時(shí)間為52 d，76%為肝細(xì)胞損傷型，而24%表現(xiàn)出更多的膽汁淤積模式。 有趣的是，17例患者中有8例有伴隨的免疫相關(guān)不良事件，其中16例接受皮質(zhì)類固醇激素治療。 大多數(shù)患者在短期隨訪期間有所改善，ALT正常化的中位時(shí)間為31 d，但3例患者死于肝功能衰竭。

密歇根大學(xué)的另一個回顧性分析報(bào)道了491例實(shí)體器官腫瘤患者有70例(14%)在接受伊匹單抗(Pembrolizumab)時(shí)發(fā)生肝損傷。 肝損傷患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移(53%對21%)并接受過肝臟局部治療(71%對53%)。 在隨訪期間，70例肝損傷患者腫瘤緩解率低且病死率較高。 然而，通過專家意見(DILIN方法)對70例病例進(jìn)行判定，證實(shí)只有20例確診為可能/高度可能/確定的DILI，其余50例歸因于肝轉(zhuǎn)移和肝損傷的其他原因。 在隨訪期間，DILI患者更可能出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷模式(65%對12%)，并且病死率較低(45%對76%)。 這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了對患者應(yīng)進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)評估，以排除接受免疫治療的腫瘤患者的非DILI相關(guān)肝損傷原因，以確保提供最佳治療。

三、免疫相關(guān)不良反應(yīng)與肝損傷：吸取既往經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，尋找未來前進(jìn)方向

NIH國家癌癥研究所Sharon教授指出，ICI的肝毒性應(yīng)該關(guān)注，同時(shí)應(yīng)該關(guān)注到其他器官的免疫損傷，如免疫性心肌炎、免疫性結(jié)腸炎、免疫性肺損傷等。Pembrolizumab免疫治療期間的肝損傷是由肝轉(zhuǎn)移所致還是藥物誘導(dǎo)的肝毒性等應(yīng)該有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在2019至2020年，計(jì)劃提交研究計(jì)劃，建立免疫介導(dǎo)不良事件相關(guān)研究網(wǎng)絡(luò)開展研究，并建立相關(guān)生物樣本庫(biobanks)，以期對相關(guān)DILI的診斷治療給予指導(dǎo)。