肝細胞轉分化是肝內膽汁淤積治療的新方向

張啟迪 陸倫根

細胞分化決定細胞特點及功能，對于組織和器官正常功能的維持是必需。在應激或損傷情況下，細胞具有可塑性以利于恢復細胞功能。細胞的可塑性經兩種不同方式進行，即去分化或轉分化。去分化是指已成熟的細胞倒退分化，返回原始幼稚狀態。轉分化是指一種類型的分化細胞轉變成另一種類型的分化細胞。轉分化可以是直接轉化，也可以間接通過“非典型”中間狀態轉化。為了成功轉分化，原來細胞的特異基因必須被抑制，新轉分化細胞的特異基因必須被激活。導致轉分化的機制知之甚少，但在某些情況下可能涉及表觀遺傳調控。

雖然許多體外研究表明肝細胞轉分化為膽管細胞存在可能，但很少在體內實驗中證實[1]。 膽汁淤積性肝病時，肝細胞可以進行膽系轉分化形成反應性小膽管，但這些小膽管并非成熟的膽管細胞，不能形成具有排泄膽汁功能的膽道系統，并且一旦損傷消退，通常會恢復為肝細胞。

最近，為了確定肝細胞轉分化的能力，研究者選擇Alagille綜合征(ALGS)的小鼠模型[1]。Alagille綜合征是一種遺傳性疾病，由Notch通路缺陷引發膽管發育不良，導致先天性肝內膽管缺乏。Alagille綜合征小鼠Notch通路被阻斷，缺乏膽管細胞，很快出現肝損傷的癥狀。然而，隨著時間的推移，小鼠癥狀可得到改善，自發地生長出有功能的肝內膽管系統。這些構成肝內膽管系統的膽管細胞來源值得關注。肝細胞示蹤系統證實,成熟的膽管細胞確實由肝細胞轉分化而來，并形成功能性肝內膽管，與肝外膽管系統連續。該研究首次證明,Notch信號通路雖然對于膽管細胞的發育和增殖很重要，但對肝細胞-膽管細胞轉分化并非必需。轉化生長因子β(TGFβ)有助于膽管分化和管腔形成，因此研究人員接下來評估TGFβ是否驅動肝細胞向膽管細胞轉分化。結果顯示TGFβ是轉分化的驅動因素，因為抑制TGFβ阻斷了肝細胞來源的膽管分化，且TGFβ過表達加快ALGS小鼠成熟外周膽管細胞的形成。初步的轉化研究顯示，與1例健康對照相比，2例ALGS患者肝組織中TGFβ相關轉錄因子pSMAD3的表達顯著增加，表明該途徑在人類ALGS中也可被激活[1]。

再生醫學領域在將來膽汁淤積性肝病的治療選擇方面具有很大前景。人們描述了一種新的人肝外膽管細胞類器官增殖方法，這種方法能自我生成膽管樣結構，為肝外膽管樹的生物工程奠定基礎[2]。同樣，肝細胞轉分化為功能性肝內膽管樹的能力值得注意，并且對未來ALGS的治療以及其他以肝內膽管損傷為特征的膽汁淤積性疾病(如原發性膽汁性膽管炎、膽道閉鎖和原發性硬化性膽管炎)具有重要意義。在肝內膽汁淤積性疾病患者體內激活TGFβ信號，對肝細胞適應性重編程，以促進轉分化為膽管細胞和功能性肝內膽管，將是進一步重要的轉化研究。然而，任何這樣的治療方法都必須考慮TGFβ在病理機制中的作用，例如肝星狀細胞中纖維化途徑的激活。無論如何，轉分化為肝內膽汁淤積性疾病的治療提供了新的方向。