胰腺切除術后胰瘺研究進展

王尚卿，王飛通，牛堅，魏鑫，劉星，朱樂樂，劉斌

（徐州醫科大學附屬醫院 腫瘤外科，江蘇 徐州 221000）

胰腺手術在技術上是極具挑戰性的外科手術方法，在切除和重建方面需要高水平的經驗和標準。雖然胰腺疾病特別是胰腺腫瘤過去的發病率以及胰腺手術后的死亡率都很高，但隨著外科技術的不斷進步和醫療水平的不斷提高，胰腺手術的安全性也越來越高，術后死亡率也在逐漸下降[1-2]。盡管如此，胰腺術后并發癥發生率仍高達40%～50%，對胰腺外科醫師來說是不小的挑戰[3-5]。從2005年國際胰瘺研究小組標準（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）[6]到2016年國際胰腺外科協作組標準International Study Group of Pancreatic Surgery Definition，ISGPS）[7]，胰瘺的研究在不斷深入，但是如何避免和處理胰瘺仍然是個巨大挑戰。

本次回顧的目的是從胰瘺的危險因素、預測和預防三個方面進行分析討論，更深入地理解胰瘺的發生和管理，并提出在這一領域未來可能的研究方向。

1 胰瘺的定義

在不同的文獻和研究中對胰瘺的定義存在差異。在1991年至2000年期間，文獻中總共使用了26種不同的定義[8]，對胰瘺的定義和分級沒有達成共識，導致無法比較各種預防技術和治療措施的優劣，也導致胰腺切除術后胰瘺發生率的報告差異很大。為了便于比較胰腺手術的結果，2005年7月，國際胰瘺研究小組（ISGPF）提出了對胰瘺的共識，根據國際胰瘺研究組（ISGPF）提供的定義[6]，POPF表現為在術后第3天或3天后，術中放置的引流管引流出的淀粉酶含量高于血清淀粉酶正常水平的3倍。此外，ISGPF還將POPF分為A、B和C三個等級。A級胰瘺是無癥狀瘺；而B級和C級胰瘺是有癥狀性，需要治療性干預（如B級抗生素和/或經皮穿刺引流；C級復蘇和/或剖腹探查術）。一旦患者術后發生B級和C級胰瘺就有可能發生，包括腹腔感染、出血，甚至休克等一系列嚴重并發癥，據統計所有POPF患者的死亡率為1%，C級死亡率為25%，因此詳細了解胰瘺的相關知識尤其是相關危險因素對我們來說是一項緊迫的任務[9]。2016年對胰瘺定義進行了更新修訂，更加強調了胰瘺產生的臨床影響，將胰瘺定義為：術后第3天或以后引流液的淀粉酶超過正常上限3倍，同時產生了一定的臨床影響，需積極臨床治療。而2005年標準中的A級胰瘺只是淀粉酶的升高，對臨床無影響，因此在2016年的標準中將原來的A級胰瘺定義為生化瘺，而不再診斷為胰瘺。

2 胰瘺的危險因素

盡管男性被認為有發生胰瘺的高風險，但還沒有找到這種現象的具體原因[10]。同樣，70歲以上的年齡也會增加患POPF的風險[11]。BMI大于24 kg/m2也被認為是PD術后胰瘺的危險因素，其原因可能是BMI高的患者內臟脂肪含量增多，同時胰腺脂肪含量也會增加，胰腺質地變軟變脆，從而增加了術中胰腸吻合口縫合的難度，另一方面也導致了術后吻合口延遲愈合的風險[12]。在各種研究中已經評估過的其他影響因素包括黃疸持續時間、肌酐清除率和術中失血量，但還沒有明確的證據表明它們與胰瘺之間的關系。

胰腺質地通常與潛在的疾病過程有關。人們普遍認為，慢性胰腺炎的胰腺殘端具有良好的胰腺吻合能力，而在胰腺或壺腹周圍癌中發現的柔軟易碎的胰腺缺少這個能力。這一概念已被若干研究證實。Yeo等[13]發現胰腺質地與胰瘺率有密切關系。在他們的研究中，53例胰腺硬性殘留患者中沒有一例出現胰瘺，而75例（25%）胰腺質地較軟的患者中有19例（25%）出現了胰瘺，其他的研究也顯示了類似的結果[14]。

胰管直徑被認為是術后胰瘺的一個危險因素。在一項包括197例接受胰腺手術患者的研究中，結果顯示胰管直徑是術后胰瘺的獨立預測因子[15]。目前，胰管直徑≤3 mm是胰瘺的獨立危險因素[16]已被廣泛接受。

3 胰瘺的預測

在臨床工作中，能夠預測胰瘺的發生是很必要的，因為它可以幫助臨床醫師篩選出需要密切監測的高危患者，還可以選擇性的對風險較低的患者實施強化康復方案[17]。此外，早期診斷有助于及時干預，并進一步防止危急性和潛在致命性后遺癥的發生。

3.1 術前

據目前文獻統計，患者的手術方式分類就會影響POPF的發生率，PD、DP和中央胰腺切除術（CP）的切除率分別為13%[18]、29%[19]和41%[20]。Falconi等[21]在探討良性腫瘤不同切除術后胰腺功能不全一文中分析，在胰腺腫瘤剜除術后POPF的發生率高達73%，當腫瘤位于主胰管下方3 mm時，其風險尤其高。CP術后的POPF的高發生率是由于殘余胰腺殘端和胰腸吻合的存在。

對于組織病理學診斷為胰管腺癌或慢性胰腺炎的患者，POPF的發生率最低，可能是因為兩者都存在慢性導管梗阻從而引起殘余腺體萎縮，這導致胰腺纖維化，胰管增寬，使得胰腸吻合術在技術上更容易實現[22-23]。

近年來，隨著影像技術的不斷發展，計算機斷層掃描（CT）已經逐漸成為客觀的預測POPF發生的有效工具。許多文獻研究已經報道了關于利用術前影像學表現來預測POPF的發生，文獻中顯示術前胰腺CT值能很好的預測術后胰瘺的發生風險[24-26]，可能是CT值較高的胰腺，胰腺血管殘留較少且纖維化程度較高而導致的。Yardimc等[27]則將CT計算出的胰脾密度比稱為胰腺衰減指數（PAI），以PAI=0.67作為預測POPF的臨界值，PAI＜0.67則PD術后胰瘺的風險大。脾臟之所以被選為參照，是因為它不含任何脂肪，它的密度不隨體重增減而變化，但結果還需要大樣本的試驗進一步驗證。

3.2 術后

術后引流液的顏色及成分分析有助于有效預測POPF的發生，術后前幾天呈紅褐色的引流液被認為是由富含蛋白酶的胰液將腹腔內的蛋白質分解產生的[6]。引流液中淀粉酶的濃度也是預測POPF發生的有效指標。在一項對PD患者的前瞻性研究中，發現術后第1天引流液中淀粉酶水平600 U/L比胰腺質地和胰管直徑更能預測POPF的發生[28]。胰瘺的發生可能與吻合口微循環障礙造成的缺血壞死有關，乳酸作為一種炎癥因子，可因微循環障礙而升高，在De Schryver等[29]的研究中指出，術后的乳酸水平在12.5 mL/L以上可導致POPF發生，然而乳酸水平還可因手術刺激、嚴重的感染等因素升高，因此其研究結果尚有爭議。

4 胰瘺的預防

4.1 營養狀況

許多研究表明，肥胖和營養不良都是POPF的發生的危險因素。在一項含有接受PD治療的87例患者的前瞻性隊列研究中顯示較高的BMI和較低的預后營養指數與較高的POPF風險顯著相關[30]。此外，發現肌肉減少癥患者的POPF發生率更高[31]。盡管在隨機試驗中還沒有評估術前營養優化是否具有預防POPF的能力，但在重要的腫瘤手術前進行多模式預康復治療已被證明可以降低術后胰瘺的發病率[32]。因此，行胰腺切除術的科室應在術前考慮專科營養師的參與，以檢查患者營養不良和早期適應訓練的情況。在術后階段，尚未明確營養管理的最佳途徑。

4.2 藥物治療

生長抑素類似物與G-偶聯的生長抑素受體結合從而對胰腺外分泌有抑制作用。因此，生長抑素類似物已被用于預防和治療POPF。然而奧曲肽在胰腺手術后的應用仍是一個有爭議的話題[33-36]。許多研究已經評估了生長抑素類似物對POPF的預防作用。在一項Cochrane分析中顯示，在包含2 348例患者的21項試驗中，胰腺手術后使用生長抑素類似物，總的胰瘺發生率下降[33]。生長抑素除了能有效減少胰腺的外分泌功能，還對抑制胰腺的內分泌功能有一定作用。奧曲肽能夠顯著減少胰高血糖素的分泌，減輕圍手術期因血糖波動導致的組織愈合能力下降，進而減少術后胰瘺的發生。最新的一項前瞻性研究對接受手術的306例患者進行分析顯示奧曲肽不能顯著降低PD術后胰瘺的發生率，但是對于伴有胰腺質地軟、胰管直徑＜3 mm、體重指數≥25 kg/m2、糖尿病等胰瘺高危因素的患者，奧曲肽能夠有效降低PD術后胰瘺的發生[37]。然而，這些文獻報道的大多數參與者都接受了胰十二指腸切除術，沒有一項是研究僅限于DP的病例。到目前為止，還沒有確鑿的證據表明生長抑素類似物對DP術后的POPF有預防作用。最近，一種長效的生長抑素類似物，在包含300例胰腺切除患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）中得到了評估，雖然結果顯示POPF的發病率有所下降，但這種藥物還沒有被食品和藥物管理局批準用于胰腺手術[38]。值得注意的是，在最近一項大型多國性的回顧性隊列研究中，通過傾向評分匹配分析，在高危胰腺患者中使用奧曲肽的風險更大（P＜ 0.001）[39]。因此，奧曲肽在胰腺外科中的使用仍然存在爭議。

4.3 胰腺殘端處理

胰腺殘端的妥善處理一直是預防POPF的核心問題之一。胰腺殘端處理方法一般有：斷端手工縫合、直線切割閉合器、超聲刀、LigaSure、自身組織封閉胰腺殘端、選擇性結扎主胰管、胰腸吻合等技術。目前的研究，包括隨機試驗，并不能清楚地確定上述哪一種技術更優越；因此，選擇這些方法中的哪一種仍然存在爭議。

斷端手工縫合的優點是簡易、低成本，然而對于質地較軟、脆的胰腺來說，可操作性較低，縫合難度加大，尤其是腔鏡下手術時更是一個很大的挑戰[40]。直線切割閉合器現在被廣泛用于胰腺手術中，尤其是腔鏡下的手術，它能在切斷胰腺的同時閉合胰腺殘端。優點是操作簡單，技術要求不高，但它的缺點是使用成本高，且不能單獨找出主胰管進行結扎。盡管一些文獻在比較閉合器和手工縫合兩種方式的研究中獲得了具有統計學意義的結果，證實了使用直線切割閉合器的優越性。Kawai等[41]的研究顯示胰腺厚度超過12 mm會增加POPF的風險。因此，當胰腺較厚時，要慎重選擇直線切割閉合器來離斷胰腺。Distler M等[42]的研究表明，主胰管結扎可減少POPF的形成，尤其是在胰腺殘端手工縫合時特異性結扎主胰管更有意義。由于在一些遠端胰腺切除手術中，閉合器的應用導致胰管不能在術中準確找到，限制了這個技術的廣泛應用。

胰腺切除后，消化道重建方式是影響胰腺切除術后發生胰瘺的重要危險因素，在目前已知的胰瘺發生的危險因素中，消化道的重建方式，是唯一可以人為控制的因素。將MPD結扎，然后用不可吸收的縫合線和空腸Roux-en-Y吻合術。為了降低胰瘺的發生率，術中選擇合適的胰腸吻合方式尤為重要。在小規模觀察試驗中，胰腸吻合術后的胰瘺發生率基本為零，但吻合口建立明顯延長了手術時間，與常規封堵方式相比，研究組的死亡率、住院時間、感染或手術出血率無顯著差異[43]。Xu J等[44]研究認為，乳頭狀主胰管內陷胰腸吻合術是胰瘺高危患者（胰腺質地柔軟、胰管細）首選的吻合方式。

胰腺殘端覆蓋也是臨床上外科醫師用來降低POPF發生率的常用手段。一項隨機的單中心試驗發現，在第一空腸環漿膜層縫合到胰腺殘端的情況下，POPF的發生率顯著降低，但該技術的缺點是手術時間長，胃排空延遲率高[45]。近年來纖維蛋白封膠被很多醫師青睞，應用于胰腺殘端的處理，他們認為纖維蛋白膠一旦噴出，就能防止胰液從不完全封閉的小導管或胰腺殘端壞死邊緣滲出。Suzuki Y等[10]發現纖維蛋白膠可以降POPF的發生率（從40%降至15%）。然而，Gong J等[46]在最新的回顧性分析研究結果中顯示，維蛋白密封膠對胰腺遠端切除術患者術后胰瘺的影響可能很小或根本沒有而對胰十二指腸切除術后胰瘺的預防作用尚不確定。

5 管理

POPF的管理仍是一項挑戰，需要特定的技術手段，并強調放射學以及ICU護理知識的重要性。由于胰瘺有潛在的危及生命的并發癥，因此早期發現和仔細管理是避免并發癥的首要任務。根據患者的臨床癥狀和病情，POPF的管理范圍從持續引流而不采取任何進一步的措施，到采用殘余胰腺切除術的翻修手術，總結起來可從以下幾個方面管理胰瘺。

5.1 維持電解質平衡和營養

維持營養和代謝功能至關重要。首先，營養治療旨在補償由于胰腺分泌物向腸道遞送減少而導致的營養受損。其次，通過限制瘺管輸出量，可能會增加自發閉合的可能性。有證據表明，與腸內營養相比，全胃腸外營養（TPN）可使胰腺分泌減少50%～70%[47]。

5.2 生長抑素類似物

生長抑素是一種抑制胰腺分泌的內源性肽，被很多機構用來治療胰瘺。從理論上講，瘺管輸出量的減少改善了POPF的護理和營養管理，但目前還缺乏強有力的證據來表明生長抑素類似物可以縮短瘺管閉合的時間[48]。

5.3 微創引流技術

介入放射學的發展極大的減少了胰腺切除術后非計劃再次剖腹手術的需求。從患者的CT掃描圖像上可以看到胰腺周圍及腹腔中積液，再通過CT引導下經皮穿刺到指定部位從而達到引流的效果已被證明是安全可靠的。對于位于小囊內且不能通過經皮途徑到達積液所在位置的患者，可利用內鏡超聲將這些液體通過胃后壁排出[49]。DP術后胰周積液比PD術后更有可能是無菌的，因為腸壁沒有破裂。因此，對于DP術后出現的胰周積液，可以采取更保守的方法，特別是在存在低風險胰腺殘端的情況下。一項觀察研究表明，胰周積液發生在43%的DP術后患者，超過90%的患者在沒有進一步干預的情況下自發縮小[50]。

5.4 血管造影技術

對于B或C級POPF的患者，血紅蛋白的顯著下降以及血流動力學的不穩定應高度懷疑腹腔內出血。應借用CT血管造影技術對這些患者進行緊急評估，以確定任何動脈假性動脈瘤和/或動脈出血點，并盡快通過血管造影支架植入術和/或栓塞術進行治療[51]。這種微創手術治療非常有臨床價值，因為它可以減少再次剖腹手術的必要。此外，在很多胰腺切除術后患者中，由于術后粘連的存在，也增加了再次剖腹探查準確找出出血部位的難度。

5.5 剖腹手術

介入放射學和血管造影技術的發展導致對POPF再次剖腹手術的需求減少。但是有些情況下我們仍然需要緊急對患者行剖腹探查術，如發生危重出血，需要立即清除大量血液和血腫以達到止血效果，這種情況下采取微創手段很難達到理想的效果。此外，胰腸吻合口完全裂開和/或伴有嚴重膿毒癥的高輸出胰瘺施行全胰腺切除術可能是最合適和安全的選擇，即使它可能會導致患者出現嚴重的糖尿病等并發癥。因此，剖腹手術常用于不能接受微創治療或微創治療失敗的患者[52]。

6 結語

盡管外科技術不斷發展，POPF的發生率仍然很高，仍然是胰腺術后并發癥的主要來源。更安全的圍術期患者護理可將死亡率降至可接受的最低水平，但臨床上與胰瘺有關的并發癥仍然困擾著每五分之一接受胰腺手術的患者，影響了他們的生活質量，導致住院時間延長，并增加了醫療費用，間接的增加了患者的經濟和精神負擔。不可改變的因素，如患者的年齡、體重指數、基礎疾病和潛在的病理提示手術后胰瘺的風險，腺體結構和導管大小也同樣不可改變，而吻合技術的選擇和生長抑素類似物的應用有可能降低胰瘺發生的風險。術中胰腺殘端處理方式眾多，但目前仍沒有一種理想的胰腺殘端處理方式。縱觀國內外相關文獻，手工縫合、閉合器閉合仍然是目前的主要方法，其他胰腺殘端處理方法因相關實驗設計缺陷或樣本量較小，結果受到質疑。同時，奧曲肽在胰腺手術中的作用也沒有達成一個共識。我們也期待能有更多的多中心、大樣本、高質量的臨床研究，從而進一步明確生長抑素在預防胰腺術后胰瘺發生中的作用。因此在胰瘺方面我們需要進行隨機、前瞻性、多中心的臨床試驗，以進一步評估所討論的任何技術和措施是否可作為標準方法，并進一步達成共識。