結直腸癌肝轉移肝臟切緣問題研究進展

翟博，孫凌宇

（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 腫瘤外科/肝膽外科，黑龍江 哈爾濱 150000）

結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的非解剖性肝切除與保留肝實質理念是近年討論的熱點問題，這就涉及到CRLM的外科切緣問題（是指從腫瘤邊緣到肝臟切面的距離）[1]。外科切緣問題既要遵循肝臟外科的基本原則，又要考慮結直腸癌肝轉移特有的生物學特性，本文擬就CRLM肝臟切緣研究進展予以回顧。

1 CRLM肝臟切緣距離的認識演變

早期在進行CRLM肝轉移病灶切除時，切緣距離更多借鑒了原發性肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的經驗。Ekberg等[2]對1971-1984年間72例CRLM患者的臨床資料進行了回顧性分析，探討影響CRLM預后的因素，結果表明，與≥1 cm肝臟切緣相比較，切緣為0～1 cm患者具有更差的預后，且是影響預后的獨立危險因素。該研究奠定了肝臟切緣影響CRLM預后的理論基礎，之后較長時間內CRLM的外科治療遵循“1厘米原則”[3-7]。

之后Fong等[8]報道456例CRLM肝切除患者，5年OS為38%，但切緣陽性患者5年生存率（OS）僅為17%，切緣陰性但小于1 cm的患者與切緣大于1 cm的患者預后無統計學差異。Minagawa等[9]對235例CRLM患者進行了回顧性分析，結果表明切緣＜1 cm患者3、5、10年OS分別是57%、45%、26%，DFS分別是30%、24%、22%；切緣≥1 cm患者3、5、10年OS分別是58%、24%、12%，無病生存率（DFS）分別是27%、27%、18%，兩組之間比較均無統計學差異，切緣距離不是影響生存期的風險因素。同樣，Yamamoto等[10]認為轉移灶周圍的衛星結節很少發生，楔形切除是合理的。Hamady等[1]分析293例CRLM肝切除患者，1、3、5和10年的生存率分別為82%、58%、44%和36%，切緣陽性和原發灶淋巴結陽性是唯一影響OS和DFS的獨立因素。切緣陰性的患者分別以1、2、5、10 mm為Cut-off值，發現切緣距離對生存率或復發率沒有顯著影響，這些研究都認為應放棄“1厘米原則”。

由于肝臟解剖結構復雜，除肝動脈、門靜脈雙路供血血管，還有肝靜脈回流與膽管系統，必然會有腫瘤緊鄰重要管道的情況，切緣距離的最小極限成為有待進一步探討的問題。在一項對185例CRLM肝切除患者進行的回顧性研究中，切緣≥5 mm與切緣復發風險增加以及OS、DFS的降低有關[11]。2005年，美國MD Anderson、意大利Candiolo和瑞士Geneva三家中心聯合回顧性分析了1990-2004年間557例CRLM患者的資料，探討肝臟切緣距離對腫瘤復發及生存期的影響[12]，結果表明1～4 mm、5～9 mm和≥1 cm陰性切緣組5年OS分別達62.3%、71.1%和63.0%，陰性切緣距離并不影響患者生存期及5年生存率；而且，在多因素分析中切緣距離并不是影響生存期的獨立預后因素，但＜1 mm陽性切緣患者生存期及5年生存率明顯降低。因此，CRLM患者肝臟切緣有無腫瘤殘留較切緣距離更加重要，對于陰性切緣患者≥1 mm的切緣距離已經足夠。

2 R1切緣是否可以接受？

原發灶與轉移灶達到R0切除是當前CRLM的肝臟可切除標準[13-14]，而R1切緣是近年有較多爭議的問題。2008年Adam教授等[15]首先提出R1切緣不是手術禁忌，他們對CRLM患者進行了回顧性研究，其中肝臟R0切除234例，R1切除202例，平均隨訪40個月，R0切緣和R1切緣組的患者5年OS分別為61%和57%（P=0.27），5年DFS為29%和20%（P=0.12）；在R1切緣組中，更多的是肝內而不是手術切緣復發。John Hopkins醫院的一項研究也表明，對于R0切緣、R1切緣及R1切緣術中補充切除達R0切緣三組，不論局部復發率還是中位生存期均無明顯差異，與患者因素和腫瘤生物學相比，切緣狀態對長期預后沒有影響[16]。研究者分析原因，一方面是R0、R1切緣的定義不同，另一方面是近年輔助治療的標準化及分子靶向治療藥物的應用。有的研究將R1切緣定義為鏡下有癌細胞（0 mm），而有的研究將R1定義為鏡下距切緣1 mm以內有癌細胞（＜1 mm）。John Hopkins醫院的另一項研究[17]納入了2000-2015年間633例CRLM患者，結果發現，＜1 mm切緣、0 mm切緣患者生存期無統計學差異，而≥1 mm切緣患者OS明顯優于＜1 mm切緣、0 mm切緣組；在多因素分析中，＜1 mm切緣和0 mm切緣均是患者預后差的獨立危險因素。這一結果表明，將CRLM肝臟R1切緣定義為鏡下距切緣1 mm以內有癌細胞更為合適，而按新的定義將＜1 mm切緣從R0切緣中剔除來探討預后仍然可以看到R0切緣優于R1切緣。有研究發現，圍手術期接受化療的患者已由2005年前的79.6%增加到2005年后的88.6%（P=0.044），且12.8%患者接受了分子靶向藥物，而2005年后R1切緣組與R0切緣組相比患者DFS也不再具有統計學差異（P=0.264）；伴隨新輔助治療R1切緣局部復發率也由31.3%降至19.2%[18]。有研究顯示，對于沒有接受新輔助化療的患者，R1切除是影響預后的獨立危險因素；而對于接受新輔助化療的患者，R1切除并不能顯著影響患者的長期生存[19]。亦有研究顯示，在術前化療未聯合貝伐單抗治療的患者中，R1切除是影響預后的獨立危險因素；而在術前化療聯合貝伐單抗治療的患者中，R1切除并不能顯著影響預后[20]。還有一些研究表明，對術前化療的病理反應和鏡下切緣陰性是OS的獨立預測指標[20-22]。高侵襲性的腫瘤（散在于肝臟兩葉、多發肝轉移、肝內腫瘤較大等）出現R1切緣的可能性增加，而且對系統治療的反應較差。還有一些研究表明，無法實現初次R0切除的CRLM，具有更高的侵襲性[23-25]。這些均提示腫瘤生物學驅動整體預后和切緣反映生物學特性的觀點。

3 與R1切緣預后相關的危險因素

由于以下原因：（1）CRLM肝轉移灶R1切除較為常見，有報道高達21.6%的病例為R1切除[18]；（2）在實踐中肝轉移灶往往為多發病灶，且有些病灶緊鄰不可損失的重要管路，對所有病灶不分解剖位置強求R0切緣并不能完全實現；（3）諸多證據表明生物學行為較R1切除對生存期影響更大[18]，因此，我們繼續討論與R1切緣預后相關的危險因素有哪些，意即哪些情況下R1切緣是可以接受的。

肝臟多發病灶，如何界定肝切緣？長期以來R1切緣的標準是以切除病灶中切緣距離最小者作為界定[26]，其理論基礎是肝轉移灶出現癌旁微轉移的距離為2～4 mm[27]。但腫瘤的大小可能也是影響轉移灶癌旁轉移的重要因素，有研究表明，隨著肝轉移灶直徑增大，癌巢細胞的幾何級數生長，更容易出現微轉移、衛星灶及周圍侵犯[28]，因此有必要探討不同病灶R1切緣對預后的影響。Sasaki等[28]將R1切緣細分為Type1（小病灶型R1）和Type2（最大病灶型R1），搜集2000-2015年間606例CRLM患者的臨床資料，其中251例為多發肝轉移，R0切除156例（＞1 mm），R1切除95例（＜1 mm）。R1切緣中Type1型50例，Type2型45例。結果表明，R1切緣、R0切緣與患者預后無關；將R1切緣分為Type1和Type2兩種類型后，兩種類型間局部復發率無明顯差異（18.8%vs19.2%，P=0.99）；在生存期方面，Type1切緣與R0切緣相當，Type2則明顯劣于R0切緣（36.5個月vs66.6個月，P=0.002）和Type1（36.5個月vs53.3個月，P=0.037）。在多因素分析中，只有Type2是患者的獨立預后危險因素。由此可見，病灶大小與R1切緣預后明顯相關，是否有必要將最大病灶＜1 mm的切緣定義為R1有待進一步探討，但至少目前我們更應關注的是多發肝轉移病灶中最大病灶的切緣狀態，因為最大病灶的R1切緣才是影響預后的關鍵。

緊鄰血管的R1切緣與肝實質R1切緣對預后的影響一樣嗎？Viganò等[29]開展的一項前瞻性研究納入2004-2013年10年間226例CRLM患者，研究將R1切緣界定為＜1 mm，其中血管R1切緣（R1 Vasc）指腫瘤從1、2級Glissonean蒂或距離匯入下腔靜脈4 cm以內肝靜脈上剝離，肝實質R1切緣（R1 Par）則指肝斷面的R1。研究中R0切緣95例，R1切緣131例，其中R1 Vasc、R1 Par切緣分別為46例和107例，22例同時具有R1 Vasc、R1 Par切緣。結果發現，R1 Vasc和R0切緣局部復發率相當，分別為37.5%和35.8%，而R1Par切緣復發率高達49.5%，明顯高于R1 Vasc和R0切緣（P=0.042）。患者5年OS，R1 Vasc和R0切緣分別為59.4%和54.3%，而R1Par切緣僅為32.5%，明顯低于R1 Vasc和R0切緣（P=0.023）。在多因素分析中，R1 Par切緣是降低患者生存期的獨立危險因素。可見不同解剖位置R1切緣CRLM預后也有明顯差異，血管R1切緣因有同R0切緣相似的預后，因此緊鄰大血管剝離腫瘤而保護肝臟重要結構是值得推薦的操作方式；而肝實質R1切緣代表較差的預后，需要盡量避免。

基因狀態及原發腫瘤部位對R1切緣是否有影響？Brudvik等[30]回顧性分析了633例RAS狀態明確的患者，發現RAS突變組切緣陽性率為11.4%，RAS野生型組切緣陽性率為5.4%（P=0.007），提示RAS突變與更強的腫瘤侵襲性和（或）遷移力表型相關，推薦對于RAS突變的患者，手術要爭取達到1 cm切緣，而對于RAS野生型患者，即使切緣小于1 cm也應積極手術切除。Margonis等[31]分析411例CRLM患者不同KRAS狀態下切緣距離對OS的影響，將R1切緣定義為＜1 mm，R0切緣再分為三組（1～4 mm，5～9 mm和≥10 mm）。KRAS野生型的患者中，與R1切緣相比，1～4 mm或更大的切緣距離與改善的OS相關（所有P＜ 0.05），但1～4 mm的切緣與5～9 mm及≥10 mm切緣組比較OS沒有統計學差異（所有P＞ 0.05）。相反，KRAS突變型的患者，R0的三組切緣與R1切除相比在5年OS方面都沒有好轉（所有P＞ 0.05），這意味著即使獲得1 cm切緣也無助于提高KRAS突變的患者預后。該研究小組又分析了389例KRAS狀態明確的CRLM患者（野生型249例，突變140例），分為解剖性肝切除組與非解剖肝切除組，結果發現，KRAS野生型患者的解剖性和非解剖性肝切除其DFS沒有差異（24.7個月vs20.4個月；P=0.142），但在KRAS突變患者中解剖性肝切除有統計學差異（10.5個月vs33.8個月，P＜ 0.001）。研究者認為，非解剖性肝切除與KRAS突變型患者的DFS較差有關，由于KRAS突變CRLM的侵襲性，可能需要更廣泛的解剖學肝切除[32]。最近的研究發現，左半肝CRLM患者的DFS較低，但肝切除術后OS較高，表明原發腫瘤位置可能影響無法切除或者切緣陽性CRLM患者的長期預后[33]。McVey等[34]的研究首次表明，CRLM肝切除術后R0與R1切緣因原發腫瘤位置不同而對OS有影響，右半CRLM的335例患者中，1、3和5年OS在79例R1切緣者分別為89.1%、61.1%和24.1%，在248例R0切緣者分別為87.1%、64.7%和49.6%（P＞0.05）。左半CRLM的397例患者中，1、3和5年OS在92例R1切緣者分別為84.8%、57.2%和36.5%，在302例R0切緣者分別為93.4%、73.6%和60.1%（P=0.001）。Margonis[35]等也證明，手術切緣的重要性取決于KRAS的突變狀態，當KRAS野生型（而非KRAS突變）時，手術切緣是OS的重要預測因子。右半CRLM更多地含有微衛星不穩定，具有KRAS或BRAF突變，預后比左半CRLM患者差[36]，這些可能是右半CRLM肝切除不受切緣狀態影響的原因。

4 小結

CRLM肝轉移灶切緣是隨著研究開展而認識逐漸深入的過程。從歷史發展的角度經歷了歷次認識變遷，但總體趨勢呈逐漸縮小的過程，目前R0切緣≥1 mm還是較為一致的共識。越來越多的證據表明，伴隨輔助治療標準化及分子靶向藥物的應用普及，R1切緣也有望成為可接受切緣，特別是緊鄰大血管的R1切緣及多發肝轉移除最大病灶外的R1切緣。相比外科技術，腫瘤生物學是決定預后的重要因素，有待進一步開展RAS基因狀態、原發腫瘤位置等對肝切緣影響的研究。