結直腸癌肝轉移根治性局部治療手段的比較與選擇

金克敏，邢寶才

（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 肝膽胰外一科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）

結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）的現代治療包括傳統的化療及靶向治療，但這些全身系統治療很難使患者獲得長期生存，只有通過局部治療手段將所有肝轉移灶切除或毀損，達到NED（no evidence of disease）的狀態，患者才有可能獲得生存期的明顯延長，甚至獲得治愈（5年以上不復發或10年以上的生存）[1]。

2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南對于轉移性結直腸癌的根治性局部治療手段，主要提到了以下幾種：射頻消融、微波消融、立體定向體部放射治療（SBRT）及手術切除等[2]。近年來肝移植在結直腸癌肝轉移的治療領域也積累了一定的數據。但是這幾種局部治療手段比較起來哪種更占優勢？臨床上應如何進行選擇？本文將就這領域的相關進展進行總結。

1 結直腸癌肝轉移常用的局部根治性治療手段

1.1 射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

RFA是熱消融最常用的一種手段，是借助于超聲或CT等影像技術定位并引導電極針插入腫瘤內，通過高頻電流（＞100 kHz）使病灶組織內帶電荷離子發生震蕩并摩擦生熱，從而產生高溫（60～100 ℃）及凝固性壞死，最終達到使腫瘤組織滅活的作用。臨床研究表明，對于3 cm以下的肝轉移灶，RFA可達到滿意的局部治療效果，局部復發率明顯低于3 cm以上的病灶，因此國際指南也推薦對于3 cm以下的病灶行RFA治療，總體5年的平均生存率是31%[3]。但是，RFA對于緊鄰大血管（直徑3 mm以上）的腫瘤滅活效果欠佳，主要是因為血流的熱量沉降效應（heat sink effect）[4]。另外，因為熱效應，RFA有可能會傷及肝內膽管及周圍組織，造成嚴重的并發癥。

RFA可以聯合手術切除來完全毀損CRLM病灶，EORTC40004試驗的最終隨訪結果也表明，在系統化療的基礎上加上RFA及手術切除達到NED的狀態對比單純系統化療可以顯著延長患者的無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）[5]。

1.2 微波消融（microwave ablation，MWA）

微波消融也是熱消融的一種常用手段，其原理與RFA有些相似，所不同的是RFA穿刺針針芯頭端是電極，通過電流產熱；而MWA穿刺針針芯頭端是微波天線，通過微波產生的震蕩電磁場使周圍組織內水分子震蕩摩擦產熱，因此不需要回流墊。有研究表明，MWA受熱沉降效應的影響不如RFA明顯，這是因為MWA相比于RFA能更快地使周圍組織升溫，消融溫度高，且消融范圍大[6-7]。但是因受消融天線的影響（相對較大），由于組織特性不同，其消融形狀及范圍往往不好控制。為克服以上缺點，二代微波消融技術即微波熱球消融（microwave thermosphere ablation，MTA）通過對熱控制、場控制及波長控制維持消融形狀的穩定[8]。該技術已于2014年獲得美國FDA的批準并應用于臨床。美國克利夫蘭診所Zaidi等[9]的研究顯示，MTA可以使得消融的形狀更接近球形，從而更好地契合肝轉移灶的形狀，達到更好的滅活，經過近半年的隨訪局部復發率僅0.7%。

1.3 立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）

SBRT是利用高精準的放療技術，將根治性的放射劑量通過外照射方式聚焦到腫瘤部位，達到根治腫瘤的目的。SBRT利用每次高劑量的放療，短短幾次照射（一般小于7次）即能達到根治性劑量以消滅腫瘤，所以也被稱為立體定向消融體部放療（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）。隨著影像引導放射治療（image guided radiotherapy，IGRT）等技術的出現，目前SBRT在多種腫瘤的治療中已經取得很好的療效。Petrelli等[10]對SBRT在結直腸癌肝轉移中的應用進行了系統回顧，共18篇文獻、656例患者納入研究，跨越2006-2017年共12年的時間，總體未見高證據級別的文獻，且各研究SBRT使用的方法、劑量、次數都不盡相同。總體1年及2年的局部控制率為67%和59.3%，1年及2年OS率為67.18%和56.5%，中位PFS及OS分別為11.5個月和31.5個月，放療相關的嚴重并發癥發生率為8.7%。

1.4 手術切除

手術切除是結直腸癌肝轉移應用最廣泛的局部根治方法，包括腹腔鏡下肝切除及開放肝切除兩種方式，術中強調徹底探查肝臟，避免遺漏病灶，并有可能發現術前影像學檢查未發現的新病灶。House等[11]報道紀念斯隆凱特琳腫瘤中心（MSKCC）前10年及后10年接受手術切除的1 600例CRLM患者的預后，患者5年疾病特異生存率（DSS）從37%升高51%，這其中既有藥物治療的進步、治療理念的更新，更重要的是外科手術切除的作用。Simmonds PC等[12]進行的系統分析也提示，接受R0切除的患者預后明顯好于未行R0切除者及未切除者。Creasy等[13]報道了在MSKCC接受手術切除的1 211例CRLM患者中位11年的隨訪結果，提示實際的10年生存率24.4%，達到臨床治愈標準。現代CRLM的外科治療理念對于肝切緣的控制只需要1 mm以上即可，并且有文獻表明在化療有效的前提下，R1切緣尤其是靠近脈管的R1切緣可以達到R0切緣的局部控制率[14-15]，這將進一步擴大手術切除適應人群。

1.5 肝移植

肝移植最早用于原發性肝癌的治療。不管是經典的Milan標準，還是后來的各種擴大的移植標準，肝移植在原發性肝癌的治療上都取得了不錯的生存。隨著肝移植技術的進步，有學者已經開始嘗試對于不可切除的CRLM進行肝移植。由于肝源相對富余，Hagness等[16]進行的SECA研究共納入21例不可切除CRLM患者實施肝移植，雖然術后有較高的復發率，但中位隨訪27個月，33%患者處于NED狀態，5年生存率為60%；進一步分析發現，腫瘤大于5.5 cm、原發灶手術2年內行肝移植、CEA＞80 ng/mL及肝移植前化療進展是移植后患者長期生存的高危因素，并且不良因素越多，預后越差，因此這些患者應慎重行肝移植。Moris等[17]系統回顧了1972-2016年全球共66例不可切除CRLM行肝移植的患者資料，發現總體1、3及5年的生存率分別為85.2%、48%及34.6%，總體復發率66.7%，1年DFS為38.9%，最常見的轉移部位是肺。雖然總體數據不太令人滿意，但Dueland等[18]也發現，SECA研究的中位DFS是10個月，而NORDIC VII單純化療研究的中位PFS是8個月；前者5年OS率56%，而后者只有9%，這可能與患者肝移植術后復發多為生長較慢的肺轉移有關。

2 各種局部根治性治療手段的療效比較

2.1 SBRT與RFA比較

2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上密西根大學的學者報告了肝臟惡性病灶采用SBRT與RFA兩種局部治療措施的療效（腫瘤局部無進展期，FFLP）對比的前瞻性的隊列研究結果，2000-2010年間共106個病灶（肝轉移灶69個）接受SBRT，206個病灶（肝轉移灶80個）接受RFA，中位隨訪29.4個月，所有SBRT及RFA病灶的1、2年FFLP分別為93%、84%vs86%、83%；對于3 cm以上的腫瘤，SBRT組FFLP明顯優于經皮RFA組（HR= 0.32，P= 0.018）。2018年該團隊更新了研究結果，2000-2015年間共112個病灶行RFA，170個病灶行SBRT，其中CRLM比例最高，首要終點仍然是FFLP。靠近膽管或血管者多選擇SBRT，結果顯示雖然SBRT的FFLP優于RFA，但是未達到統計學意義（P= 0.057）；進一步分析發現，對于直徑≥2 cm的肝臟病灶，SBRT組的FFLP要明顯優于RFA組[19]。

NCT01233544是目前唯一的前瞻性III期RCT研究，旨在比較SBRT及RFA在CRLM中的應用及療效，但因為病例入組不足已提前中止。

總體上，目前SBRT主要用于CRLM臨近血管或膽管的不可切除腫瘤，以達到NED的狀態。雖然缺乏高級別證據，但是SBRT仍有不錯的療效，總體2年局部控制率為59.3%，中位PFS為11.5個月。對于直徑2 cm以上的腫瘤，SBRT的FFLP明顯優于RFA，值得臨床進一步推廣應用。

2.2 SBRT與MWA比較

文獻報道，SBRT的局部控制率似乎受腫瘤大小的影響不那么明顯[20]，而MWA在較大腫瘤的消融效果似乎優于RFA[21]。SBRT與MWA究竟哪種更有優勢？目前僅有一篇相關文獻。Franzese等[22]通過傾向性評分比較了SBRT與MWA的療效，選取2009年1月至2016年10月意大利米蘭單中心接受局部治療（SBRT或MWA）的CRLM患者臨床資料，入組患者肝轉移灶最大徑≤4 cm且腫瘤數目≤3個；首要終點為FFLP，中位隨訪24.5個月；MWA組15例（24.6%）局部復發，SBRT組14例（18.9%）局部復發；MWA組21灶局部復發（18.9%），SBRT組20灶局部復發（19.4%）；總體1年FFLP為88%，SBRT組明顯高于MWA組（91%vs84%，P= 0.0214）。對比MWA，SBRT可顯著降低局部復發風險（HR= 0.31，P= 0.005）。根據病灶大小分層分析，患者腫瘤最大徑＞ 3 cm組SBRT組預后明顯好于MWA組（P= 0.005）；而腫瘤最大徑≤3 cm組，SBRT組與MWA組患者預后無統計學差異（P= 0.238）。

目前，尚無III期RCT研究來比較SBRT與MWA在CRLM中應用的療效比較。進行中的臨床試驗僅有一項，目前尚在入組中。從僅有的研究來看，在CRLM的局部控制方面SBRT相比MWA的主要優勢在于直徑3～4 cm的病灶，但尚需要進一步證實。

2.3 RFA與MWA比較

2014年MSKCC的學者公布了MWA與RFA在CRLM中應用的比較數據[23]。該研究共納入2008-2011年間進行MWA及RFA的134例CRLM患者，兩組各67例，且對臨床病理資料進行了匹配。MWA組中位隨訪18個月，RFA組31個月，兩組射頻局部復發率比較：MWA組明顯低于RFA組（6%vs20%，P＜ 0.01），多因素分析也提示MWA是患者局部復發的獨立保護因素。

美國克利夫蘭診所單中心回顧性研究比較了RFA與MTA在CRLM中應用的情況，納入2014-2017年間共51例患者、121個病灶進行腹腔鏡MTA，對照組是2011-2014年間共54例患者、155個病灶。最終結果顯示：MTA組消融時間明顯短于RFA組（19 minvs37 min，P＜ 0.001），局部復發率明顯低于RFA組（10%vs20%，P= 0.02）。多因素分析提示：MTA及腫瘤大小是局部復發的獨立影響因素[24]。

從以上回顧性研究結果看，似乎MWA及MTA的局部控制率優于RFA，那么是不是所有的CRLM均應該放棄RFA呢？結果顯然是否定的，一是因為以上研究均為單中心回顧性研究，證據級別不高；另外，對于特殊部位的CRLM，RFA有其獨特的優勢。對于靠近膽管或血管的CRLM，荷蘭學者對MWA及RFA的療效進行了對比研究，結果顯示，雖然兩組的局部控制率3個月內有統計學差異，但12個月的局部控制率并無統計學差異；而MWA組患者的并發癥，尤其是膽道相關的并發癥要高于RFA組[25]。

因此，從目前有限的回顧性數據來看，MWA，尤其是MTA的局部控制率要優于RFA；但對于臨近膽道的病灶，RFA的并發癥要低于MWA。

2.4 手術切除與RFA/MWA比較

筆者科室連同超聲科總結了我中心CRLM患者行RFA與手術切除的療效比較[26]，研究納入的病例均為病灶≤3個、肝轉移灶≤5 cm，經過傾向性評分匹配，共46例患者進行RFA，92例患者進行手術切除。結果發現，兩組患者的OS雖然無統計學差異，但切除組的DFS明顯長于RFA組（22個月vs14個月）；而對于≤3 cm者，手術切除組與RFA組兩組患者的DFS并無統計學差異。多因素分析顯示：較差的DFS與RFA、T4、N陽性及肝轉移灶＞ 3 cm相關。

韓國學者Lee等[27]也采用傾向性評分的方法比較了RFA組與手術切除組在CRLM中的療效對比。所有患者病灶均為≤3 cm、病灶數目＜ 5枚。中位隨訪45個月，盡管肝外復發率兩組相似（P= 0.716），但肝內復發率RFA組明顯高于手術切除組（P= 0.021）。對于＜ 2 cm，或單發病灶，手術切除組的生存曲線同RFA組。另一項Meta分析也提示：手術切除與RFA比較，無論OS還是DFS及LPFS，手術切除均占明顯優勢（均P＜ 0.05）[28]。

關于MWA與手術比較的數據，目前只有一項來自日本的回顧性研究[29]。該研究納入30例多發可切除CRLM（2～9個病灶）患者，其中14例行術中MWA，16例行手術切除，但手術切除組的肝轉移灶明顯大于MWA組。結果顯示，MWA組1、2、3年的生存率及平均生存時間為71%、58%、14%及27個月，而手術切除組分別為69%、56%、23%及25個月，兩組的OS并無統計學差異（P= 0.83），但MWA組的術中出血量及輸血率均明顯低于手術切除組。遺憾的是，該研究并沒有比較兩組患者的局部復發率。

雖然目前尚無RCT研究比較RFA/MWA與手術切除在CRLM中的應用，但從回顧性研究的結果看，RFA/MWA組的肝內復發率明顯高于手術切除組。因此，手術切除仍是CRLM局部治療的首選，對于肝實質內深方的2～3 cm以下的病灶可選擇RFA/MWA。

2.5 手術切除與手術切除+RFA/MWA比較

法國學者Faitot等[30]比較了一期手術切除聯合RFA對比二期手術切除的安全性及遠期生存，該研究納入2000-2010年間共272例雙葉分布的CRLM患者，按腫瘤數目、大小、是否同時性肝轉移、原發灶淋巴結有無轉移及有無肝外轉移灶進行匹配。結果顯示：兩組患者的基線資料平衡，但二期切除組接受PVL/PVE患者更多，大范圍肝切除比例更高（均P＜ 0.001）；術后嚴重并發癥明顯高于RFA聯合切除組，住院時間亦明顯延長。長期隨訪結果提示，一期切除聯合RFA組與二期切除組OS無統計學差異，而DFS兩組患者亦無統計學差異。因此研究者認為，一期切除聯合RFA可達到二期切除相似的遠期療效，但一期切除聯合RFA組更安全、完成率更高。

日本學者報道了MWA聯合手術切除對比單純手術用于雙葉多發CRLM的結果[31]。基線資料顯示：聯合MWA+手術組的肝轉移灶數目明顯高于單純手術組（P=0.03），最終結果仍提示兩組患者的肝內DFS、DFS及OS均無統計學差異。

比較手術與局部消融治療手段在CRLM中應用的III期RCT研究（COLLISION研究）還在進行中，結果值得期待。

總之，雖然證據學級別不高，但是從回顧性研究的結果來看，手術切除聯合消融為雙葉分布的多發肝轉移灶提供了更安全的治療方法，遠期療效同分期行大范圍肝切除者。

3 結直腸癌肝轉移局部根治性治療手段的選擇

從目前循證醫學證據來看，手術切除仍是CRLM患者首選的局部根治性治療手段。但是，即使是經過強力的現代化療及靶向治療進行轉化治療，仍只有40%左右的CRLM患者可進行手術切除。為增加局部根治治療的可能，并使局部治療更加安全，改善患者預后，其他局部根治治療手段的使用就顯得尤其重要。

對于多發的肝轉移患者，尤其是有個別特殊位置的肝轉移灶，如行切除因殘余肝體積不足，術后有肝功能衰竭的風險，可以考慮手術切除聯合以上局部治療手段，切除表淺病灶，而深方病灶可行RFA、MWA、SBRT等局部治療達到NED狀態，從而延長生存。

對于手術可以切除、其他局部治療手段也可以完全毀損的病灶，需要具體情況具體對待：考慮到手術切除患者局部較低的復發率，在手術風險不大的情況下應首選手術切除；而手術風險很大，尤其是需要行大范圍肝切除者，則可以考慮選擇非手術的其他局部根治性治療手段。

眾所周知，CRLM經局部根治治療后，仍有很高的復發率，大部分患者的復發仍然在肝內，如果條件允許，患者可接受二次甚至多次的肝切除，只要能達到NED的狀態，患者的遠期生存不受影響。因此，為給患者提供多次肝臟局部治療的機會，初次治療應盡量保留更多的肝實質，保留肝實質的肝切除（PSH）因此被提出。研究表明，PSH的使用并不會縮短患者的遠期生存，相反會更安全[32-34]，因此，非手術的局部根治治療手段可在PSH中更多地使用。

肝移植的數據目前尚處于探索階段，對于不可切除的CRLM患者，如果經內科藥物治療及上述局部治療后仍不能達到NED狀態，如不具備上述危險因素，可在有經驗的中心嘗試進行。