動態(tài)pH監(jiān)測技術用于胃食管反流病診斷的研究進展

胃食管反流病(GERD)是世界范圍內(nèi)的一種常見疾病。據(jù)統(tǒng)計，在北美GERD的發(fā)病率高達27.8%,歐洲為25.9%，南美為23.0%，東亞為7.8%，且近年來呈顯著上升的趨勢[1]。GERD是指胃內(nèi)容物反流至食管、咽部和(或)呼吸道導致的一系列不適癥狀和(或)并發(fā)癥的疾病，根據(jù)是否存在糜爛可分為糜爛性反流病(ERD)、非糜爛性反流病(NERD)，典型癥狀包括燒心、反流，不典型癥狀包括消化道癥狀、呼吸道癥狀、耳鼻喉癥狀及其他癥狀如早醒、夜間痛醒、夢魘等[2]。因GERD的癥狀復雜多樣且缺乏特異性，臨床醫(yī)師需對患者選擇合適的檢查方法，早期確診，避免誤診或漏診延誤病情。目前用于GERD的檢查方法有質子泵抑制劑(PPI)試驗、胃鏡、上消化道鋇餐造影、高分辨率測壓、動態(tài)pH監(jiān)測等。與其他檢查技術相比，動態(tài)pH監(jiān)測具有易操作、耐受性好、安全性高、診斷率高的特點，在疑似GERD患者的診斷中扮演著重要的角色，主要包括24 h多通道食管腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(MII-pH)、無線pH膠囊監(jiān)測、咽喉反流(LPR)監(jiān)測系統(tǒng)DX-pH (Restech)。本文對動態(tài)pH監(jiān)測技術的研究進展作一綜述。

1 24 h MII-pH監(jiān)測

MII-pH將多通道腔內(nèi)阻抗和24 h-pH監(jiān)測系統(tǒng)聯(lián)合應用于GRED患者的胃食管反流pH監(jiān)測。阻抗技術是通過檢測反流物經(jīng)過相鄰兩個阻抗電極之間時的電流變化，計算其阻抗值，從而推斷胃腸腔內(nèi)反流物性質[液體和(或)氣體]和運動情況。因此，MII-pH在檢測反流物酸堿度的同時，還可檢測反流物性質，以及檢測反流物的高度、反流發(fā)生時的體位及時間，區(qū)分吞咽與反流的過程。在24 h連續(xù)MII-pH監(jiān)測過程中，要求患者準確記錄相關癥狀，可分別以DeMeester積分或其中的酸暴露時間百分比(AET)、癥狀和反流事件之間的相關性參數(shù)即癥狀指數(shù)(SI)作為GERD診斷的評價指標；在阻抗監(jiān)測中，則可分別以反流事件的總次數(shù)或阻抗參數(shù)如癥狀相關概率(SAP)、SI、癥狀敏感指數(shù)(SSI)等作為GERD診斷的評價指標[3-4]。

2016年羅馬Ⅳ標準明確定義了一種新的功能性食管疾病——反流高敏感，其臨床特點是有難治性燒心的患者，經(jīng)胃鏡及病理活組織檢查正常并排除了食管動力障礙后，食管pH監(jiān)測無明顯異常，對PPI治療有一定程度的反應。從臨床癥狀、PPI試驗或內(nèi)鏡方面行鑒別診斷較為困難，但是經(jīng)24 h MII-pH檢查發(fā)現(xiàn)反流高敏感癥狀的發(fā)生多與弱酸反流相關，與NERD患者相比，反流高敏感患者的癥狀存在更多持續(xù)的遠端非酸反流事件，MII-pH監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)更多的患者癥狀與酸和(或)非酸反流之間的癥狀關聯(lián)概率陽性[5]。有研究對572例難治性GERD患者行24 h MII-pH監(jiān)測，結果發(fā)現(xiàn)功能性燒心患者占58.4%，反流高敏感患者占28.0%，僅有7.0%的患者屬于純酸反流，1.0%的患者屬于弱酸反流，0.3%的患者屬于非酸反流，5.2%的患者屬于混合氣反流；反流物中弱酸加酸的含量為8.0%，弱酸加酸與非酸的總含量為8.3%[6]。可見，MII-pH監(jiān)測不僅可明確反流物的化學成分，還可進一步鑒別受功能性因素和器質性因素影響的患者。

傳統(tǒng)的MII-pH監(jiān)測參數(shù)均存在一定的局限性[7-9]，使得部分患者的GERD診斷存在爭議。近年來學者們?yōu)榱丝朔鹘y(tǒng)MII-pH監(jiān)測參數(shù)的局限性，提出了平均夜間基線阻抗(MNBI)和反流后吞咽誘發(fā)的蠕動波(PSPW)指數(shù)，兩者既受酸性反流的影響，也受非酸性反流的影響。MNBI低值提示反流引起的食管黏膜完整性損傷，即使在內(nèi)鏡直視下并未見到明顯的食管黏膜異常。遠端食管MNBI值降低與食管病理酸暴露增加有關，即與AET呈負相關，而較低的遠端MNBI值則與經(jīng)治療后癥狀改善有關[10]。已知GERD患者的MNBI值低于健康人群，而ERD患者的MNBI值低于NERD患者，但MNBI值目前并無統(tǒng)一的國際標準。PSPW指數(shù)反映酸性反流或弱酸性反流發(fā)生后食管清除功能的受損程度，因這種化學清除功能障礙是GERD的主要病理生理機制，它不受PPI等藥物或外科手術治療的影響，故PSPW指數(shù)對GERD的診斷能力亦不受藥物或外科手術的影響。多項研究均證實，ERD、NERD、反流高敏感、功能性燒心的患者的PSPW指數(shù)依次降低。此外，PSPW指數(shù)可能在GERD食管黏膜損傷的發(fā)生和持續(xù)發(fā)展中起著重要的作用。聯(lián)合應用MNBI與PSPW指數(shù)的診斷價值明顯高于傳統(tǒng)的MII-pH監(jiān)測參數(shù)SI、SAP及AET、反流事件總次數(shù)，兩者對GERD有較高的診斷敏感度和診斷正確率，可鑒別NERD、反流高敏感與功能性燒心，顯著提高了MII-pH監(jiān)測對GERD的診斷能力，但此課題仍需未來的前瞻性研究來進一步完善[11-13]。因此，相較于單純24 h pH監(jiān)測，24 h MII-pH監(jiān)測可提供更全面的對GERD的評估，診斷GERD的敏感度和準確率更高，被認為是評價GERD癥狀的金標準，在GERD發(fā)病機制和治療的研究中有著重要的臨床意義。

2 無線pH膠囊監(jiān)測

無線pH膠囊監(jiān)測是通過內(nèi)鏡將配有pH電極、電池、無線收發(fā)器的膠囊裝置固定在食管遠端，以無線監(jiān)測的方式替代經(jīng)鼻導管式監(jiān)測，難以忍受傳統(tǒng)導管式監(jiān)測引起的不適(尤其是兒童)，或經(jīng)鼻導管式監(jiān)測發(fā)現(xiàn)無明顯異常的GERD疑似患者可得益于此檢查，可進一步確診。在國外，美國生產(chǎn)的Bravo pH膠囊系統(tǒng)應用普遍，國內(nèi)臨床應用的主要是國產(chǎn)OMOM膠囊系統(tǒng)、JSPH-1膠囊系統(tǒng)等，上述pH膠囊均可通過其內(nèi)部的pH電極監(jiān)測pH<4的液體反流事件，它們使檢查過程更接近患者的生理條件，患者對無線膠囊監(jiān)測的耐受性更好，并允許長時間監(jiān)測。多數(shù)研究中以48 h作為標準監(jiān)測時長，診斷敏感度較24 h監(jiān)測提高了16%[14]。

有研究對203例兒童患者行Bravo pH膠囊監(jiān)測，其中190例成功完成了48 h監(jiān)測，8例膠囊提前脫落，4例膠囊安裝失敗，1例數(shù)據(jù)記錄器失效，受檢患者年齡最大19歲，最小19個月且體質量僅9.29 kg，無胸痛、出血、梗阻、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生[14]。因此，無線pH膠囊的舒適度及安全性是毋庸置疑的，技術問題有待進一步研究解決。Yang等[15]將91例存在GERD癥狀的患者隨機分成兩組，46例行無線pH膠囊監(jiān)測(JSPH-1膠囊系統(tǒng))，余45例同時行常規(guī)pH導管式和無線pH膠囊監(jiān)測(JSPH-1膠囊系統(tǒng))，結果發(fā)現(xiàn)與常規(guī)pH導管式監(jiān)測相比，無線pH膠囊收集的24 h食管酸暴露數(shù)據(jù)存在顯著相關性(r2=0.996，P<0.001)，并且顯示的pH值也具有高度一致性。然而，Kessels等[16]的研究表明，無線pH膠囊監(jiān)測的敏感度及特異度差異較大，原因可能是這取決于分析的類型、監(jiān)測時間、膠囊的放置、參考標準和診斷閾值。

由于膠囊中鋰電池的壽命所限，監(jiān)測時間只能持續(xù)48 h或72 h。自2016年以來，較新的系統(tǒng)電池容量可使監(jiān)測時間延長至96 h，80%～89%的研究可成功延長監(jiān)測時間至96 h[17]，從而捕捉更多的反流事件，對受檢者得出更準確的癥狀與反流之間的關聯(lián)概率，進一步提高對GERD診斷的敏感度。臨床試驗表明，96 h的長期研究對第1天和第2天有矛盾結果的受檢者尤為重要，大約有25%的患者出現(xiàn)了這種矛盾情況，原因可能與麻醉、下午行膠囊放置、第1天活動較少或活動過多而第2天活動較正常有關，使酸反流量在第1天顯著增加。大約10%患者的48 h無線食管膠囊監(jiān)測可能會因在下午放置膠囊而高估酸反流，故膠囊的放置宜在早晨進行[18]。當反流液的pH>4時不能被監(jiān)測到，且高昂的檢查費用也限制了無線pH膠囊的應用。

3 24 h咽喉pH監(jiān)測

LPR是指胃內(nèi)容物異常反流至食管上括約肌以上(包括鼻腔、口腔、咽喉部、氣管和肺等)引發(fā)的一系列刺激及炎性反應[19]。目前認為部分LPR是GERD的一種食管外表現(xiàn)，大多數(shù)LPR患者并不存在與GERD相關的典型燒心和反酸，往往導致診斷模糊不清，臨床上應給予密切關注。

目前LPR缺乏診斷的金標準，MII-pH在診斷LPR方面明顯優(yōu)于單純pH監(jiān)測和單純阻抗監(jiān)測，有研究對109例有LPR相關癥狀的患者行MII-pH監(jiān)測，結果提示47%患者被評估為LPR陽性，39%患者被評估為LPR陰性，另有14%患者LPR存在性不明[20]。值得注意的是，MII-pH一方面為LPR相關的GERD診斷提供相對客觀的反流證據(jù)，另一方面其大部分監(jiān)測參數(shù)并未反映患者的主觀癥狀或生活質量[21]，故需進一步研究。此外，有研究證實無線pH膠囊監(jiān)測還可應用于LPR的診斷，但相關性研究較少，其準確率、耐受性及安全性還需更多研究評價[22-23]。

24 h咽喉pH監(jiān)測系統(tǒng)即Restech DX-pH是診斷LPR的新檢查手段，它不但可監(jiān)測到液體反流，還可監(jiān)測到以往動態(tài)監(jiān)測遺漏的氣體酸反流和氣體堿反流。DX-pH系統(tǒng)的pH探針更為細軟和敏感，安全性高，是適用于各年齡人群的一種檢查方法。如王文建等[24]對76例疑似存在LPR的兒童患者行24 h咽喉pH監(jiān)測，無患兒拔出探針亦無探針移位，成功率100%，其中29.3%的受檢患兒年齡<3歲，最小的僅1個月。若直立位時監(jiān)測pH<5.5或平臥位時pH<5.0則認定為口咽部酸反流陽性，低于上述pH閾值的時間百分比結合反流的總次數(shù)以及反流發(fā)作的最長持續(xù)時間可計算出Ryan指數(shù)，以Ryan指數(shù)直立位時>9.41和(或)平臥位時>6.79確定為LPR，Ryan指數(shù)的數(shù)值大小與LPR的嚴重程度呈正比。由于缺乏較好的前瞻性研究，口咽部pH監(jiān)測的常規(guī)應用仍不廣泛，因此DX-pH監(jiān)測系統(tǒng)對LPR診斷的可靠程度并不明確。目前的研究顯示DX-pH(Restech)監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測到的反流事件與MII-pH監(jiān)測之間的相關性較差[25]。王嘉森等[26]對52例疑似LPR患者同時行24 h MII-pH監(jiān)測及DX-pH監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)MII-pH監(jiān)測到的LPR陽性率為30.7%，DX-pH為26.6%，兩者的監(jiān)測結果一致性一般；此外，如果以24 h MII-pH監(jiān)測作為診斷LPR的參考標準，DX-pH監(jiān)測診斷LPR的特異度為91.7%，敏感度為68.8%。如以癥狀反流指數(shù)(RSI)量表和反流體征評分(RFS)量表診斷LPR，DX-pH監(jiān)測與量表的診斷結果一致性較差，與韓紅蕾等[27]的研究結果較為一致，存在漏診和誤診的可能。國外的臨床研究也認為將DX-pH監(jiān)測作為診斷LPR相關的GERD的獨立手段是不可取的[28-29]。因此，針對DX-pH監(jiān)測系統(tǒng)還需給予進一步關注和更多大樣本及多中心的臨床研究，其應用前景是良好的。

4 結語

總之，因臨床癥狀的復雜性和廣泛性使得GERD的確診較為困難，動態(tài)pH監(jiān)測技術是目前確診GERD的重要手段之一，特別是對PPI治療反應不佳和內(nèi)鏡陰性的患者，但動態(tài)pH監(jiān)測并非全面了解GERD的唯一方式，臨床上應加強對各種診斷性檢查的研究學習，以提高診斷的準確率，探索更佳的診斷模式。