3-羥基-5-甲氧基吡啶合成工藝

陳虹禮，陸 香，2，李秀蘭，陳海燕，劉曉雨，楊寶誠，楊維清，馬夢(mèng)林*

(1.西華大學(xué)理學(xué)院， 四川 成都 610039；2.西華大學(xué)食品與生物工程學(xué)院， 四川 成都 610039)

醫(yī)藥中間體合成工藝發(fā)展水平在相當(dāng)大程度上反映著一個(gè)國家綜合技術(shù)水平以及化學(xué)工業(yè)集約化的程度。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)各種取代吡啶單元作為多種藥物中的結(jié)構(gòu)片段開展了大量的合成研究工作[1-2]。其中，3-羥基-5-甲氧基吡啶1作為一個(gè)重要的醫(yī)藥中間體，廣泛的用于葡萄糖激酶激活劑、抗HBV活性分子等多種藥物合成[3-5]。目前，對(duì)其合成工藝尚無系統(tǒng)完善的研究，因此其研究工作具有一定價(jià)值。

結(jié)合文獻(xiàn)[6-13]的方法，本文對(duì)比研究了4條不同的3-羥基-5-甲氧基吡啶合成工藝。

1)以3,5-二溴吡啶2為原料，經(jīng)甲醇鈉醚化制備3-溴-5-甲氧基吡啶3，再經(jīng)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷硼化再水解制備目標(biāo)物3-羥基-5-甲氧基吡啶1(圖1)[6-7]。

圖1 經(jīng)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷硼化水解工藝

2)以3,5-二溴吡啶2與甲醇鈉為原料經(jīng)甲醚化，氨水氨解[8]再重氮化水解[9]三步合成3-羥基-5-甲氧基吡啶1(圖2)。

圖2 經(jīng)甲醚化，氨解再重氮化水解工藝

3)以3,5-二溴吡啶2與甲醇鈉為原料經(jīng)甲醚化，經(jīng)氮氧化[10], 氨水氨解[11]，再脫氮氧[11]，最后重氮化水解[9]五步合成3-羥基-5-甲氧基吡啶1(圖3)。

圖3 甲醚化、氮氧化、氨解再重氮化水解工藝

4)以N-芐基甘氨酸乙酯8為原料，經(jīng)氮酰化[12]、環(huán)化制備中間體1-芐基-3,5-哌啶二酮[14]、其經(jīng)甲醇醚化氧化，再脫芐基得目標(biāo)物3-羥基-5-甲氧基吡啶1[5](圖4)。

圖4 以N-芐基甘氨酸乙酯為原料工藝

本文對(duì)上述4條合成路線進(jìn)行了詳細(xì)探究，考察了收率、工藝難度、特殊反應(yīng)條件和安全性等方面因素。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR由Bruker DPX-400 FT NMR型核磁共振儀測(cè)定(DMSO和CDCl3作溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo))；IR由Thermo Fisher Scientific Nicolet 380測(cè)定(KB壓片法)；HPLC由日本島津GU-20A3E高效液相色譜進(jìn)行測(cè)定，色譜條件為：C18柱，254 nm, 流動(dòng)相100%甲醇，流速1 mL/min，柱溫25 ℃，面積歸一化法；LCMS由amaZon SL-快速液質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行測(cè)定；3,5-二溴吡啶、三環(huán)己基膦、雙聯(lián)頻哪醇基二硼、過硼酸鈉、甲醇鈉、m-CPBA 、DMF、氫氧化銨、硫酸銅、硫酸、N-芐基甘氨酸乙酯、氯丙酮、氯化鈉、亞硝酸鈉均為市售化學(xué)試劑。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 3-溴-5-甲氧基吡啶3的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向32.2 g (135 mmol) 3,5-二溴吡啶1的200 mL DMF溶液中緩慢加入80 mL(150 mmol)甲醇鈉甲醇溶液。反應(yīng)混合物在N2保護(hù)下，70 ℃攪拌3 h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水200 mL淬滅，并用2×200 mL乙醚萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，以MgSO4干燥并真空濃縮。所得粗產(chǎn)品3-溴-5-甲氧基吡啶經(jīng)硅膠柱層析(V乙酸乙酯∶V己烷=1 ∶10)純化后，得到23 g (125.0 mmol)無色油狀物為3-溴-5-甲氧基吡啶3，收率93%。

1.2.2 硼烷化工藝制備3-羥基-5-甲氧基吡啶1

向一三頸瓶中加入10.0 g (53.0 mmol)的3-溴-5-甲氧基吡啶3、15 g (59.0 mmol) 雙聯(lián)頻哪醇基二硼和7.8 g (80.0 mmol)的醋酸鉀并溶于80 mL 1,4-二氧六環(huán)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴入1.8 g (6.0 mmol) 三環(huán)己基膦和2.2 g (3.0 mmol) [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀，氮?dú)庀聰嚢?5 min。然后反應(yīng)體系升溫至80 ℃ 攪拌16 h，TLC 檢測(cè)，反應(yīng)完畢后混合物冷卻至室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾，濾液濃縮至干得紅色固體，為3-甲氧基-5-(4,4,5,5 -四甲基- [1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶4粗品，未經(jīng)分離純化直接用于下步反應(yīng)。

室溫下向7.86 g ( 51.06 mmol) 過硼酸鈉水溶液中加入4 g (17.02 mmol) 3-甲氧基-5-(4,4,5,5 -四甲基- [1,3,2]二氧雜硼烷-2-基)-吡啶4的THF/H20 (80 mL ∶80 mL) ，然后室溫下攪拌反應(yīng)體系2 h。以200 mL乙酸乙酯萃取反應(yīng)體系，飽和食鹽水洗滌后Na2SO4干燥，旋干溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(V乙酸乙酯∶V石油烕=2 ∶8)純化后，得到1.5 g(12 mmol)3-羥基-5-甲氧基吡啶1，收率70%。

1.2.3 一步法制備3-氨基-5-甲氧基吡啶5

于水合釜中將23.0 g (125.00 mmol) 3-溴-5-甲基吡啶3，15 mL氨水和33 g(130.0 mmol)五水硫酸銅在140 ℃下加熱反應(yīng)10 h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，再以飽和食鹽水洗滌有機(jī)層3次，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到8.5 g (112.9 mmol) 3-氨基-5-甲氧基吡啶5，收率55%。

1.2.4 三步法制備3-氨基-5-甲氧基吡啶5

向3.6 g (19.15 mmol)的3-溴-5-甲氧基吡啶3的50 mL二氯甲烷溶液加入3.96 gm-CPBA (22.98 mmol)，室溫下攪拌16 h后加入100 mL二氯甲烷，以100 mL x 2飽和Na2SO3水溶液和食鹽水洗滌，無水 MgSO4干燥，蒸干溶劑得3.7 g(28.77 mmol) 3-溴-5-甲氧基氮氧化吡啶6，收率98%，產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

于水合釜中將25.3 g (125.00 mmol) 3-溴-5-甲氧基氮氧化吡啶6，15 mL氨水和33 g(130 mmol)五水硫酸銅在140 ℃下加熱反應(yīng)5 h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，再以飽和食鹽水洗滌有機(jī)層3次，有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到16.8 g(120.2 mmol) 3-氨基-5-甲氧基氮氧化吡啶7，收率96%，產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

將上述16.8 g (120.2 mmol) 3-氨基-5-甲氧基氮氧化吡啶7溶解于60 mL甲醇中，然后加入一氫化反應(yīng)釜，加入1.68 g 蘭尼鎳，充入氫氣至3 MPa，室溫下攪拌1 h, 氮?dú)庵脫Q后開釜，過濾除去催化劑后，蒸干溶劑得14.5 g (116.6 mmol) 3-氨基-5-甲氧基吡啶5，收率97%，以3-溴-5-甲基吡啶3為原料計(jì)三步總收率92.2%。

1.2.5 3-氨基-5-甲氧基吡啶5重氮化水解制備1

將8 mL (150 mmol) 濃硫酸，3.84 mL水和6.60 g碎冰加入到1.64 g (113 mmol) 3-氨基-5-甲氧基吡啶。冷卻混合物至0～5 ℃后攪拌10 min，然后加入8.97 g (130 mmol) 亞硝酸鈉溶液。攪拌10 min后加入8.6 mL濃硫酸和6.6 mL水的沸騰溶液。加熱反應(yīng)體系至所有固體溶解，反應(yīng)完成。冷卻反應(yīng)體系至室溫，以10 %的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8，加入100 mL飽和氯化鈉溶液，并以4 × 100 mL用乙酸乙酯萃取混合物，合并乙酸乙酯，經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮得產(chǎn)品11 g (88 mmol)，收率78%。

1.2.6 以N-芐基甘氨酸乙酯為原料制備目標(biāo)物1

將10.0 g (52.0 mol)的N-芐基甘氨酸乙酯8和4.79 g (0.56 mol)的碳酸氫鈉溶于250 mL THF/H2O(10 ∶1)中，加入一三頸瓶中，加熱至50 ℃，緩慢的滴加4.21 mL (53.0 mol)的氯丙酮100 mL THF溶液，加完后保溫50 ℃反應(yīng)7 d，TLC檢測(cè)，反應(yīng)畢，向反應(yīng)體系中加入500 mL水和100 mL石油醚，充分?jǐn)嚢韬蠓殖鲇袡C(jī)層，以食鹽水洗滌后Na2SO4干燥濃縮得12.8 g(51.4 mmol)中間體9，收率98.8%，產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

將12.8 g (51.4 mmol) 中間體9溶于100 mL THF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于冰浴下緩慢地將上述溶液滴加到6.2 g (55.0 mmol) 叔丁醇鉀的100 mL THF溶液中，0 ℃下攪拌反應(yīng)3 h，緩慢升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，向反應(yīng)體系中緩慢加入100 mL水破壞，加入100 mL乙酸乙酯萃取，經(jīng)無水MgSO4干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮經(jīng)硅膠柱層析(V乙酸乙酯∶V己烷=1 ∶10) 純化后，得7.7 g (38.3 mmol)中間體10，收率74.5%。

將7.7 g (38.3 mmol)中間體10溶于100 mL甲醇中，室溫下充分?jǐn)嚢柘峦ㄍ稍锏穆然瘹錃怏w，通氣攪拌3 h后停止通氣，緩慢升溫至回流，回流反應(yīng)5 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)畢，冷卻至室溫后加入碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至中性后濃縮，得中間體11粗品，收率90.0%，產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

向7.5 g (34.5 mmol)的中間體11的100 mL二氯甲烷溶液加入7.13gm-CPBA (41.4 mmol)，室溫下攪拌16 h后加入200 mL二氯甲烷，以100 mL x 2飽和Na2SO3水溶液和食鹽水洗滌，無水 MgSO4干燥，蒸干溶劑得6.6 g(30.7 mol) 中間體12，收率89%，產(chǎn)品未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

將上述6.6 g(30.7 mol) 中間體12溶解于60 mL甲醇中然后加入一氫化反應(yīng)釜中，加入0.610%Pd/C，充入氫氣至5 MPa，室溫下攪拌20 h, 氮?dú)庵脫Q后開釜，過濾除去催化劑后，蒸干溶劑得經(jīng)硅膠柱層析(V乙酸乙酯∶V己烷=1 ∶1) 純化后，3.4 g (27.6 mmol) 目標(biāo)物3-羥基-5-甲氧基吡啶1，收率90%，以N-芐基甘氨酸乙酯為原料計(jì)五步總收率53.0%。

1.3 目標(biāo)物3-羥基-5-甲氧基吡啶1表征

1H NMR (300 MHz, DMSO)δ9.91 (s, 1H), 8.04-7.59 (m, 2H), 6.74 (d,J=2.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); IR(KBr, cm-1)3243, 1539, 1436, 1208, 1245, 864;MS(E+):124.10。

圖5 3-羥基-5-甲氧基吡啶的單晶

單晶數(shù)據(jù)為：C9H7NO (M=125.13 g·mol-1): monoclinic, space group P21/c (No. 14),a=8.6609(10)?,b=9.2245(8)?,c=7.7677(10)?,β=106.264(13)°,V=595.75(12)?3,Z=4,T=293(2) K,μ(MoKα)=0.106 mm-1,Dcalc=1.395 g/cm3, 2697 reflections measured (6.6°≤2Θ≤58.3°), 1373 unique (Rint=0.0197,Rσ=0.0330) which were used in all calculations. The finalR1was 0.0492(>2σ(I)) andwR2was 0.1368 (all data). 該產(chǎn)品全晶體的細(xì)節(jié)已存放在劍橋晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中心和分配沉積數(shù)CCDC 1434726。

2 結(jié)果與討論

4條合成路線中以N-芐基甘氨酸乙酯為原料的路線，經(jīng)氮酰化[12]、環(huán)化制備中間體1-芐基-3,5-哌啶二酮10、其經(jīng)氯化氫氣體作用下甲醇甲醚化，m-CPBA氧化得到中間體12，中間體12經(jīng)Pd/C催化氫化脫芐基五步反就得目標(biāo)物3-羥基-5-甲氧基吡啶1。以N-芐基甘氨酸乙酯為原料計(jì)五步總收率53.0%，收率雖可以接受，但此方法中反應(yīng)條件不易掌控，大量使用THF等危險(xiǎn)溶劑對(duì)環(huán)境不友好，同時(shí)使用氯化氫氣體也使得操作較難，同時(shí)反應(yīng)步驟也較長，決定了較難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

以3,5-二溴吡啶為原料的合成路線共3條，將其收率與其他情況總結(jié)如表1所示。

表1 3條以3,5-二溴吡啶為原料合成路線對(duì)比

由表1可知，雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷法收率51.5%相對(duì)較好，反應(yīng)步驟也只有3 步，但此反應(yīng)需要嚴(yán)格的無水無氧操作，實(shí)驗(yàn)室制備小樣時(shí)可以選擇，工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)無水無氧較難實(shí)現(xiàn)；因此不是一條可行的路線。

由3,5-二溴吡啶2制備成3-氨基-5-甲氧吡啶5再經(jīng)重氮化、水解制備目標(biāo)物3-羥基-5-甲氧基吡啶1的兩條路線，其差異在于合成中間體3-氨基-5-甲氧吡啶5的方法不同，其中由3-溴-5-甲氧基吡啶3直接氨解的路線總收率只有39.9%，相對(duì)低很多，而將中間體3-溴-5-甲氧基吡啶3經(jīng)m-CPBA氮氧化后再氮解的路線雖然反應(yīng)步驟多了兩步；但總收率達(dá)66.7%，是四條路線中最高的一條。雖在反應(yīng)過程中有催化氫化操作在實(shí)驗(yàn)室對(duì)實(shí)驗(yàn)室氫氣管路等基礎(chǔ)設(shè)施要求較高，對(duì)高壓氫化設(shè)備要求也較高，同時(shí)對(duì)實(shí)驗(yàn)室安全操作也有高的要求；但對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)，催化氫化更容易實(shí)現(xiàn)，更綠色環(huán)保。總體認(rèn)為此路線為最具工業(yè)化前景的3-羥基-5-甲氧基吡啶1生產(chǎn)工藝。

本文對(duì)比研究了4條3-羥基-5-甲氧基吡啶1生產(chǎn)工藝。其中以3,5-二溴吡啶與甲醇鈉為原料，經(jīng)甲醇鈉取代制備得到3-溴-5-甲氧基吡啶3，中間體3-溴-5-甲氧基吡啶經(jīng)m-CPBA氮氧化制備3-溴-5-甲氧基吡啶氮氧化物6，其再與氨水、硫酸銅氨基化得到3-氨基-5-甲氧基吡啶5，最后經(jīng)與硫酸、亞硝酸鈉反應(yīng)合成了3-羥基-5-甲氧基吡啶1。總收率達(dá)到66.7 %，目標(biāo)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、IR和單晶確證。工藝收率理想，可為相關(guān)產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。