賴諾普利氫氯噻嗪片治療輕中度原發性高血壓的療效和安全性的多中心觀察性臨床研究

宋莉 顏紅兵 趙漢軍 劉臣 周鵬 錢海燕

高血壓是最常見的慢性非傳染性疾病，其心腦血管并發癥致殘、致死率高，且嚴重消耗醫療和社會資源，給家庭和社會造成沉重負擔[1]。據《中國心血管病報告2017》，2012年我國18歲及以上居民的高血壓患病率為25.2%[2]，且呈逐年上升趨勢。據估計我國高血壓人數已達2.9億，其中絕大多數是輕中度高血壓。近年高血壓的知曉率和治療率已顯著增加，但控制率仍很低[2]。大型臨床試驗結果表明，70%以上的高血壓患者需要至少兩種降壓藥物才能使血壓控制達標[3-5]。小劑量機制互補藥物聯合的個體化治療是高血壓防治的基本共識。因此，我們開展此項多中心研究觀察國產固定復方制劑賴諾普利氫氯噻嗪片治療輕中度原發性高血壓的療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為多中心回顧性調查。入選2015年6月至2016年8月期間就診于全國6個省份16所二級或三級醫院心內科門診的1～2級原發性高血壓患者。二級醫院9所，三級醫院7所。

入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)1～2級原發性高血壓，符合2010年版《中國高血壓防治指南》的診斷標準[6]；(3)已連續服用賴諾普利氫氯噻嗪片至少8周；(4)簽署知情同意書。

排除標準：(1)繼發性高血壓；(2)心房顫動、頻發期前收縮、二度或三度房室傳導阻滯等有臨床意義的心律失常；(3)慢性心力衰竭，NYHA分級>Ⅱ級；(4)同時使用其他類降壓藥物。

1.2 研究藥物

賴諾普利氫氯噻嗪片(江蘇天士力帝益藥業有限公司，規格：賴諾普利10 mg/氫氯噻嗪12.5 mg，批準文號：國藥準字H20080080)。常規用法：每日一次，每次1片；如治療2～3周后血壓仍未達標，可酌情加量至每日2片。

1.3 方法

本研究獲阜外醫院倫理委員會批準(審批號：2015-647)。入選患者簽署知情同意后，由經過統一培訓的調查醫生與患者進行面對面訪談完成調查問卷，并查閱病歷收集資料：包括基線、4周和8周時的診室血壓，計算治療前后血壓的變化。

1.4 療效和安全性評價

血壓達標率：治療4周和8周時收縮壓≤140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且舒張壓≤90 mmHg的患者比例。安全性評價：調查服藥期間的不良反應主訴、處理和持續時間；記錄治療前后的血常規、尿常規、電解質、肝腎功能等實驗室指標。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 患者基本特征

共入選1 017例患者，男性509例(50.1%)，女性508例(49.9%)，年齡平均為(59.8±12.0)歲。高血壓1級218例(21.4%)，高血壓2級799例(78.6%)，單純收縮期高血壓172例(16.9%)。398例(39.1%)在服用研究藥物之前曾服用其他降壓藥物：鈣拮抗劑258例(25.4%)，β受體阻滯劑142例(14.0%)，α受體阻滯劑4例(0.4%)(均為因前列腺增生服用鹽酸坦索羅辛)，其他藥物(主要是中成藥)84例(8.3%)。研究藥物用法：每日1片有920例(90.5%)；每日2片85例(8.4%)；每日0.5片12例(1.2%)。

2.2 降壓療效

與基線比較，治療4周后診室血壓平均降幅(25.3±10.9)/(13.1±6.5) mmHg；治療8周后平均降幅達到(30.3±9.7)/(15.7±6.2) mmHg。

按高血壓分級、性別和年齡行亞組分析顯示，各亞組治療4周和8周的血壓下降趨勢與總體結果一致；2級高血壓患者治療4周和8周的收縮壓和舒張壓降幅均大于1級高血壓患者(P<0.001)；年齡<65歲的患者治療4周和8周的舒張壓降幅大于年齡≥65歲的患者(P<0.05)，但兩者的收縮壓降幅差異無統計學意義(P>0.05)；男、女性別組間的血壓降幅差異無統計學意義(表1)。

2.3 血壓達標率

治療4周，血壓達標率72.9%；治療8周，血壓達標率96.7%(與4周比較，P<0.001)。亞組分析顯示：無論治療4周還是8周，1級高血壓患者的血壓達標率均顯著高于2級高血壓患者，而不同性別和年齡組間的血壓達標率差異均無統計學意義(表2)。

表1 賴諾普利氫氯噻嗪片用藥前后血壓的變化

注：與基線血壓比較，aP<0.05；與4周血壓比較，bP<0.05

表2 賴諾普利氫氯噻嗪片治療4周和8周的血壓達標率[例(%)]

2.4 安全性評價

最常見的不良反應為干咳(5.9%)。其他依次為頭暈(0.7%)、乏力(0.5%)、頭痛(0.5%)、心悸(0.1%)、面部潮紅(0.1%)和癥狀性低血壓(0.1%)。與基線比較，治療4周后蛋白尿、血肌酐和轉氨酶升高的比例顯著降低；低鉀血癥發生率有所下降，且無新發病例(表3)。

3 討論

依據大規模臨床試驗，國內外指南[6-7]均推薦聯合用藥可作為多數高血壓患者的起始治療。賴諾普利氫氯噻嗪片是由賴諾普利和小劑量氫氯噻嗪組成的固定劑量復方制劑。賴諾普利是依那普利的賴氨酸衍生物，為第3代長效兼高效的血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI)[8-9]。賴諾普利與氫氯噻嗪聯合，一方面利尿劑激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，從而使作用于RAAS的ACEI作用更明顯；另一方面通過高血壓容量機制與RAAS機制的雙重阻斷，從而在降壓方面與利尿劑產生協同作用，實現強化降壓達標。在安全性方面，賴諾普利一方面通過改善心輸出量而抵消利尿劑導致體位性低血壓的不良反應；同時改善腎血流量，從而抵消利尿劑因腎小球濾過率下降而引起的不良反應；另一方面還可通過阻斷RAAS，而抵消利尿劑因醛固酮增加引起的不良反應。盡管該復方制劑在理論上有諸多優勢，國內也有一些小規模的隨機對照試驗證據，但是在真實世界中的降壓療效和安全性還缺乏相關數據。

本研究納入全國6個省份16所醫院的1 017例輕中度高血壓患者。結果顯示，賴諾普利氫氯噻嗪片降壓療效顯著。治療4周，診室血壓降幅為(25.3±10.9)/(13.1±6.5) mmHg，達標率超過70%；治療8周，血壓進一步下降，達標率達到96.7%。本研究為回顧性調查，入選患者均已服用研究藥物至少8周，因此在8周內因療效欠佳而停藥和換藥的患者被排除在外，所以在一定程度上可能高估了降壓幅度和達標率。

亞組分析顯示，雖然2級高血壓患者在治療4周和8周時的收縮壓和舒張壓降幅均大于1級高血壓患者，但1級高血壓患者的達標率顯著高于2級高血壓患者，治療8周即可達到100%；年齡<65歲的患者在治療4周和8周時的舒張壓降幅雖然大于年齡≥65歲的患者，但差值僅約1 mmHg，而兩者的收縮壓降幅無明顯差異，所以不同年齡組間的達標率并無明顯差異；不同性別組間的血壓降幅和達標率均無明顯差異。因此，賴諾普利氫氯噻嗪片適用于不同年齡和性別的輕中度高血壓患者。

本研究中賴諾普利氫氯噻嗪片最常見的不良反應為干咳，但發生率低于以往文獻[9]報告，原因可能是入選的患者服用研究藥物已至少8周，因干咳等不良反應導致8周內停藥的患者已被排除在外，所以在一定程度上可能低估了不良反應發生率。本研究中罕見癥狀性低血壓的報告，低鉀血癥的發生率也極低，且服藥后無新發病例。另外，服藥4周后，蛋白尿和血肌酐水平升高的比例與基線相比有明顯下降，且新發病例罕見。分析機制可能與賴諾普利選擇性擴張腎小球出球小動脈，穩定腎小球基底膜減少尿蛋白的排出，從而保護腎臟功能有關。

本研究存在一定局限性：(1)研究藥物的用法無統一嚴格的規定；(2)缺少動態血壓監測的指標；(3)藥物不良反應為患者自評。

總之，賴諾普利氫氯噻嗪片作為固定的復方降壓藥物，在真實世界的輕中度高血壓患者中不僅降壓療效確切，且安全性良好，有望提高我國高血壓患者的血壓達標率。

參加研究醫院(按入組貢獻排列)：黑龍江綏化市人民醫院(張孝敏)；黑龍江綏棱縣人民醫院(管躬軍)；貴州省人民醫院(劉志琴)；遵義醫學院附屬醫院(馬懿)；貴陽省中醫學院第二附屬醫院(蔣清安)；黑龍江綏芬河人民醫院(曲富強)；陜西省商洛市人民醫院(張斌柱)；貴州省遵義縣人民醫院(魏潤華)；吉林公主嶺市中心醫院(王永菊)；河北廊坊長征醫院(蘇彥洲)；阜外醫院(顏紅兵、宋莉)；貴陽市第三人民醫院(黃健)；陜西寶雞市陳倉醫院(王彥成)；吉林琿春市人民醫院(于麗軍)；吉林雙遼市中心醫院(于春麗)；河北邢臺市第五醫院(張增健)；陜西中鐵二十局中心醫院(廉秋芳)

表3 賴諾普利氫氯噻嗪片治療前后的實驗室指標比較[例(%)]

注：a2例新發蛋白尿≥1+；b1例新發血肌酐值超過正常上限；c2例新發轉氨酶超過正常上限

利益沖突：無