慢性乙型肝炎與原發性肝癌

文·任家俊（上海瑞金醫院肝膽外科）

2018年9月28日凌晨，著名搖滾歌手臧天朔因肝癌告別人世，享年54歲，十幾個小時后相聲界著名表演藝術家師勝杰逝世，年僅66歲，其死因仍是肝癌。根據2017年中國肝移植注冊網（CTLR）最新數據顯示我國肝癌的發病率為20-40人/10萬人，病例數占全球總數一半，每年約30萬患者死于肝癌。60歲以下男性中，肝癌發病率和死亡率占所有惡性腫瘤的首位。

慢性肝炎患者的肝臟經過長時間的病毒炎癥過程后容易產生肝硬化，而肝硬化的患者得肝癌的幾率又比一般人高出許多，因此慢性肝炎、肝硬化和肝癌可以說是肝病的三部曲。而病毒性肝炎也是原發性肝癌致病因素中最重要的因素。我國的病毒性肝炎中約3/4患者為慢性乙型病毒性肝炎，所以慢性乙型肝炎已經成為我國嚴重的公共衛生問題和肝癌高危因素。

乙肝病毒（HBV）在電子顯微鏡下可呈三種形態的顆粒結構：直徑約42nm的大球形顆粒、直徑約22nm的小球形顆粒以及管型顆粒。大球形顆粒（Dane顆粒）為完整的病毒顆粒，由包膜和核衣殼組成，包膜含HBsAg、糖蛋白和細胞脂肪，核心顆粒內含核心蛋白（HBcAg）、環狀雙股HBVDNA和HBV-DNA多聚酶，是病毒的完整形態，有感染性。HBV基因組為雙鏈狀DNA，進入靶細胞后可修補成共價閉合環狀DNA（cccDNA），cccDNA是HBV 復制的原始模板，具有高度的穩定性，在細胞核內可以維持數月至數年，與HBV感染肝細胞共存，cccDNA這是抗病毒治療結束后病毒反彈的根本原因。HBV感染本身無直接細胞毒性作用，但體內持續復制的病毒經過單核巨噬細胞系統吞噬加工，遞呈激活免疫應答反應，誘發肝臟的免疫病理損傷，導致肝纖維化進程甚至肝硬化。同時HBV與生長調控基因互相作用促進肝細胞異常增殖，抑制肝細胞正常凋亡，最終使得肝癌得以發生和發展。約50%-75%的感染者有活躍的病毒復制和肝臟慢性炎癥改變。

乙肝五項檢測并不能作為判斷病毒是否復制的指標，而DNA檢測通過擴增病毒核酸，對體內低水平的HBV病毒敏感，是判斷病毒復制的常用手段。DNA是乙肝病毒感染最直接、特異性強和靈敏性高的指標，HBV-DNA陽性，提示HBV復制和有傳染性，HBV-DNA越高表示病毒復制越多，傳染性越強。乙肝病毒的持續復制是乙肝致病的根本原因，HBV的治療主要是進行抗病毒治療，根本目的是抑制病毒復制，促使乙型肝炎病毒DNA的轉陰。DNA檢測精確了解機體內病毒的數量、復制水平、傳染性、藥物治療效果，對確診和評估HBV治療效果具有十分重要的作用，也是唯一能幫助確診隱匿性HBV感染和隱匿性慢性HBV的實驗室檢測指標。

目前針對慢性乙型病毒性肝炎最常見的抗病毒治療分為干擾素類藥物和核苷（酸）類藥物。后者較前者具有更強的抑制病毒復制能力和安全性從而被廣泛使用。國內一線核苷（酸）類藥物為恩替卡韋和替諾福韋。需要注意的是核苷（酸）類藥物本身僅能抑制乙肝病毒DNA聚合酶的活性，不能徹底清除體內的cccDNA，因此盲目停藥易發生病毒反彈，導致肝炎發生甚至進展為重癥肝炎危及生命。故乙肝患者治療進程中需密切隨訪，在相關肝病醫師指導下用藥、換藥或停藥。