補腎祛邪療法治療慢性乙型肝炎概述

劉梅，張斌，朱曉駿，甘國林

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病科，上海 201203）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是肝細胞感染乙型肝炎病毒（HBV）后而導致的肝損傷、炎癥壞死性疾病。目前抗HBV藥有核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素，然而此類藥物難以根除HBV且易致基因突變、頻繁耐藥。中醫認為，腎虛邪伏、正虛邪戀導致臟腑功能失調，而后發為CHB。病證結合、補腎祛邪雙管齊下，整體調節機體免疫，可保肝、抗纖維化、提高抗HBV治療應答率、降低HBV變異，甚至清除HBV[1]。隨著對CHB發病機制研究的不斷深入，中西醫結合治療顯現較大優勢。以下對近年來以補腎祛邪法治療CHB的中醫理論基礎和療效機制的研究進行綜述，以期為開發治療CHB新藥和優化其臨床治療方案提供參考。

1 補腎祛邪治療CHB的中醫理論基礎

1.1 CHB的病名、病因病機 中醫古籍并無CHB記載，后世醫家將其歸屬于“脅痛”、“黃疸”等范疇。HBV病毒屬于邪毒范疇?！饵S帝內經》云：“正氣存內，邪不可干”，邪毒致病與否取決于正氣強弱。腎陽為真陽、元陽，主管一身之陽氣；腎陰為真陰，主管一身之陰精。腎之精氣固則正氣足，機體抵抗力強。腎虛邪伏是病機關鍵，正如《溫熱逢源》所說：“寒邪之內伏者，必因腎氣之虛而入，故其伏也每在少陰”。腎之所藏源于父母的先天之精和五臟六腑的后天之精，是機體免疫功能的產生基礎。CHB患者因邪毒入侵而腎氣不足，不能清除邪毒，感邪后未即刻發病，邪毒藏伏于肝腎，正氣虧虛時因外感、飲食、情志、勞倦誘發伏邪，正邪膠著，進一步損傷腎氣[2]。研究發現陽虛質與免疫紊亂有關[3]，氣虛及陰虛質易感HBV[4]。對125例慢性HBV攜帶者進行體質研究發現，其陽虛質較多[5]。1項3 000例CHB患者的中醫辨證分布研究結果顯示，CHB腎虛型居多，達31.90%[6]。

本課題組認為CHB的發生發展與多因素相關。感染邪毒、酗酒、過食肥甘、情志失調、體弱多病導致正虛邪戀，肝膽疏泄失司，脾胃運化失常，土衰木旺，臟腑氣血功能失調，化痰生瘀，久病入絡，痰瘀互阻，本虛標實，虛實夾雜，可用濕、熱、郁、毒、痰、瘀、虛八字概括。腎虛則機體防御削弱，邪毒不被清除而與正氣膠著，CHB持續進展、遷延不愈。

1.2 CHB辨證分型和論治 目前對CHB的證型分型標準及治法方藥尚未統一。吳繼勇[7]將CHB分為實證、虛證和虛實夾雜證。吳德光著眼于“痰”論治CHB，并將CHB分為寒濕痰涎證、濕熱痰濁證、脾腎氣虛證、肝腎陰虛證和氣滯血瘀痰阻證[8]。孫鈞[9]遵循溫病辨證理論，以衛氣營血、三焦辨證，采用分解濕熱法和一清、二化、三攻下，分期與分型相結合，標本兼治。廖宇等[10]依據免疫和病情進展程度對CHB進行分類：免疫耐受期可辨為脾腎虧虛；免疫清除期的早期為肝郁脾虛，中期為濕熱內蘊，晚期為瘀痰阻絡；免疫殘留期可辨為肝腎陰虛或脾虛痰濕。2012年版《慢性乙肝型肝炎中醫診療專家共識》[11]的CHB分型和治法方藥如下：①肝膽濕熱型，以茵陳蒿湯合甘露消毒丹清熱利濕；②肝郁氣滯證，以柴胡疏肝散疏肝理氣；③肝郁脾虛證，以逍遙散疏肝健脾；④肝腎陰虛證，以一貫煎滋補肝腎；⑤脾腎陽虛證，以附子理中湯合金匱腎氣丸溫補脾腎；⑥瘀血阻絡證，以膈下逐瘀湯活血通絡。

有學者認為，基于癥候、舌脈及體質進行辨證，參考現代醫學檢測指標（如肝功能、影像學、免疫學檢查、病理組織學改變等）選擇療法，治療更具針對性[12]。本課題組認為在“正虛邪戀、腎虛邪伏”病機基礎上，辨明“濕、熱、瘀、毒”與“氣、血、陰、陽”孰輕孰重，病證結合，扶正祛邪兼顧，補腎（兼以益氣、養陰、健脾、疏肝等）與祛邪（清熱解毒、祛濕化痰、活血化瘀等）雙管齊下，整體調節臟腑氣血功能，可抵御甚至清除體內邪毒。對于易感人群，可采用醫藥膳食療法、鍛煉等益氣固腎，未病先防，提高機體對邪毒抵抗力。

2 補腎祛邪治療CHB機制

2.1 抗HBV 研究證實中藥治療的乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝表面抗原（HBsAg）血清轉陰、清除HBV-DNA等的效果類似或優于抗病毒西藥，中西藥聯合可顯著增強抗HBV活性[13]。中藥通過調節細胞因子水平，調節Th1/Th2細胞活力，從而抑制和清除HBV[14]。彭皓均等[15]指出補腎清毒法可提高樹突狀細胞表型表達率和抗原遞呈能力，提高免疫以清除HBV。補腎法治療CHB半年后HBeAg和HBV-DNA轉陰率分別為28.9%、29.9%[16]，補腎方聯合拉米夫定治療CHB 1年后HBV-DNA轉陰率為93.5%（P＜0.05），HBeAg轉陰率為22.6%（P＜0.05）[17]。黃芪甲苷可能通過調節Toll樣受體表達，抑制HBV-DNA復制[18]。

一些祛邪中藥及復方也被證實具有抗HBV作用。氧化苦參堿膠囊治療谷丙轉氨酶（ALT）超過正常上限1.2倍的CHB患者，治療24周后HBeAg、HBV-DNA轉陰率分別為39.29%、43.33%[19]。葉下珠、絞股藍提取物可以調節機體免疫，抑制HBVDNA復制；三七總皂苷可明顯消退黃疸，羚羊角、珍珠、蛇膽可調節機體免疫功能，抑制HBV[20，21]。小柴胡湯可抑制HBV-DNA復制，降低HepG2細胞中HBeAg表達[22]。CHB后期陰虛內熱，熱入血分，涼血解毒法抗病毒亦有成效[23]。

2.2 保肝、抗纖維化 現代藥理研究證實較多中藥可改善肝功能[24]：益氣類中藥生黃芪、太子參、冬蟲夏草、靈芝可保護肝細胞膜，提高細胞免疫和體液免疫，促進樹突狀細胞成熟，增強巨噬細胞功能，誘導干擾素γ（IFN-γ）的產生，激活自然殺傷細胞；涼血解毒類中藥赤芍、苦參能調節免疫功能，明顯抑制HBV；五味子制劑（聯苯雙酯、雙環醇、五靈丸等）可以降低肝酶活性，修復肝損傷，提高肝臟代謝、解毒功能。五靈丸治療CHB 2～3個月后，ALT、谷草轉氨酶（AST）復常率分別是90.6%、81.1%[25]。甘草制劑（甘美、美能、甘利欣等）可穩定肝細胞膜，拮抗炎癥遞質，具有抗炎、抗過敏作用，且對肝臟類固醇激素代謝酶親和力強，可抑制類固醇激素（如皮質醇、醛固酮）滅活，有激素樣作用[24]。垂盆草制劑治療200例CHB 3個月后的ALT復常率為90%[26]。山豆根制劑肝炎靈肌注治療CHB，2～3個月后ALT復常率為85.6%，肝組織炎癥減輕[27]。豬苓多糖治療CHB，3個月后ALT復常率為52.17%，HBeAg、HBV-DNA轉陰率分別為48%、40%[28]。冬蟲夏草活性成分（蟲草多糖、蟲草素、蟲草酸和蟲草甾醇等）對各種肝臟損傷、纖維化或腫瘤均有療效：以蟲草菌粉為主要成分的扶正化瘀膠囊可減輕慢性肝臟損傷，促進肝纖維化修復；由梔子根、穿破石、茯苓、丹參、太子參組成的松梔丸可抗肝纖維化，促進誘導產生IFN-γ[29]。

2.3 降低HBV變異 以中藥聯合抗病毒藥物治療CHB可降低HBV耐藥率。補腎清透法可有效抑制HBV表達，改變患者免疫耐受狀態，改善肝組織[30]。補腎法可降低病毒酪氨酸—蛋氨酸—門冬氨酸—門冬氨酸（YMDD）變異率[16]。益氣涼血解毒藥可增強免疫監控，防止HBV變異且保護肝細胞，干預拉米夫定誘發的HBV YMDD變異[23，31]。

綜上，近年來有關補腎祛邪法（或中藥）治療CHB的療效觀察及相關機制取得了一定的成果，但相關研究仍有待進一步深入和完善，如建立合理的CHB動物證候模型，做好臨床研究中的藥材質量控制，提高患者依從性等。進行補腎祛邪法（或中藥）治療CHB的療效觀察及相關機制的深入研究，有望為CHB的新藥開發和臨床治療方案優化提供參考。