NLR、MLR在潰瘍性結腸炎中的臨床意義*

董月美 張目涵 張 方 王斌斌 馮百歲

鄭州大學第二附屬醫院消化內科暨炎癥性腸病中心(450014)

背景：外周血白細胞或白細胞分類作為臨床檢查的常規項目，被認為是炎癥性疾病的簡捷生物學標志物，中性粒細胞和外周血單核細胞與多種疾病的活動度和嚴重程度密切相關。目的：探討外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、單核細胞/淋巴細胞比值(MLR)在潰瘍性結腸炎(UC)中的臨床意義。方法：收集2017年10月—2019年7月鄭州大學第二附屬醫院收治的62例UC患者，以42名健康體檢者作為對照組。比較兩組中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、NLR、MLR，并分析其與C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、Mayo評分、UCEIS評分之間的相關性。ROC曲線分析各指標診斷UC的效能。結果：UC患者中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR以及MLR顯著高于對照組(P<0.05)，淋巴細胞計數顯著低于對照組(P<0.05)。與輕度患者相比，中重度UC組中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR以及MLR顯著升高(P<0.05)，淋巴細胞計數顯著降低(P<0.05)。中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR以及MLR與CRP、ESR、Mayo評分、UCEIS評分均存在正相關性，淋巴細胞計數與上述指標呈負相關性(P<0.05)。Cut-off值為0.470時，NLR診斷UC的敏感性為0.613，特異性為0.857，AUC為0.731(95% CI: 0.636～0.827)；cut-off值為0.439時，MLR診斷UC的敏感性為0.629，特異性為0.810，AUC為0.726(95% CI: 0.630～0.822)。結論：NLR和MLR在UC患者中升高，且可反映疾病活動狀況，有望成為診斷和評估UC的血清學標志物。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一組慢性易復發性腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，其發病率在全球范圍內逐年升高。IBD的發病機制目前仍不是十分明確，基因遺傳學、異常免疫反應、腸道屏障功能紊亂以及環境因素等一系列因素可能參與其中[1]。UC主要累及結腸和直腸，并以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要臨床癥狀，其疾病嚴重程度的判斷對臨床治療和預后評估具有重要意義。但UC的診斷缺乏“金標準”，主要根據結腸鏡檢查、臨床癥狀、組織病理學診斷等進行綜合分析，同時需排除感染或非感染性腸炎。血清學指標C反應蛋白(C-reaction protein, CRP)和紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)對于臨床監測和診斷IBD具有重要的輔助作用，但其敏感性或特異性較差[2-3]。多項研究發現IBD的發生、發展過程與黏膜免疫反應成分如中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞以及巨噬細胞及其分泌的多種介質因子等關系密切，而中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)與類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等的疾病狀態和活動度關系密切[4-5]。本研究通過回顧性分析外周血中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數以及NLR、單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte/lymphocyte ratio, MLR)在UC中的診斷價值，旨在探討輔助診斷和評估UC活動性的簡便可靠的血清學相關標志物。

對象與方法

一、一般資料

選取2017年10月—2019年7月鄭州大學第二附屬醫院門診和住院UC患者共62例，診斷和治療標準均按照中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組制定的共識意見[6]。其中男性42例，女性20例；年齡22～58歲；輕度18例，中重度44例。排除標準：血液系統疾患、應用過糖皮質激素、惡性腫瘤以及急性感染狀態。另外選取同時間段健康體檢者42名作為對照組，男性22名，女性20名，年齡20～56歲。兩組患者的性別、年齡、病程相比無明顯差異(表1)。

表1 各組患者性別、年齡、病程比較

二、研究方法

所有患者入院當日或次日清晨抽取空腹肘靜脈血4 mL，采用自動血分析儀檢測外周中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數，并計算NLR、MLR；采用ELISA法檢測CRP水平，魏氏法檢測血清ESR水平。

三、疾病活動度和內鏡下評分

UC疾病活動度評分根據Mayo評分系統進行評估[7]，包含排便次數(正常為0分，較平常增加1～2次為1分，增加3～4次為2分，增加5次或以上為3分)；便血次數(0次為0分，不到一半時間便中帶血為1分，大部分時間便血為2分，便血一直存在為3分)；內鏡發現(正常無活動為0分，紅斑、血管紋理減少、輕度易脆為1分，明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛為2分，自發性出血、潰瘍形成為3分)；醫師評價(正常為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分)。內鏡下活動度UCEIS評分從血管紋理(1～3分)、出血情況(1～4分)、糜爛和潰瘍(1～4)3個方面進行評分[8]。

四、統計學分析

結 果

一、UC組與對照組中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞計數、NLR、MLR比較

UC組患者中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、MLR顯著高于對照組，而淋巴細胞計數顯著低于對照組，組間相比差異均有統計學意義(P<0.05；表2)。

表2 UC組與對照組中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、NLR、MLR比較

二、不同病情程度UC患者比較結果

中重度UC患者中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、MLR顯著高于輕度UC患者，而淋巴細胞計數顯著降低，組間相比差異均有統計學意義(P<0.05；表3)。

表3 不同病情程度UC患者中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、NLR、MLR比較

三、相關性分析

相關性分析結果顯示，中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR以及MLR與CRP、ESR、Mayo評分、UCEIS評分存在正相關性，而淋巴細胞計數與CRP、ESR、Mayo評分、UCEIS評分呈負相關，差異均有統計學意義(P<0.05；表4)。

表4 UC組中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、NLR以及MLR與疾病活動度指標的相關性

四、ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，cut-off值為0.470時，NLR診斷UC的敏感性和特異性分別為0.613和0.857，AUC為0.731(95% CI: 0.636～0.827)；cut-off值為0.439時，MLR診斷UC的敏感性和特異性分別為0.629和0.810，AUC為0.726(95% CI: 0.630～0.822)；NLR和MLR的診斷效能優于中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數、CRP，但略低于ESR(表5、圖1)。

表5 各種指標診斷UC的效能

圖1 各種指標判斷UC的ROC曲線分析

討 論

UC是一種非特異性慢性炎癥性腸道疾病，伴隨著臨床緩解、復發相交替的過程，其治療的關鍵在于誘導黏膜愈合以及改善臨床癥狀，這一目標的實現可減少并發癥、住院率、手術風險等[9]。黏膜愈合過程的監測需要反復接受內鏡檢查甚至組織活檢。近年來，雖然UC的診斷和治療取得較大進展，但仍缺乏精準的非侵入性生物學標志物[10]。資料顯示，外周血白細胞分型與IBD等炎癥性疾病關系密切，且外周血白細胞分型檢測具有簡便、費用低、操作簡便等特點[11-13]。應用簡便的血常規指標判斷UC及其嚴重程度具有重要意義。

本回顧性研究結果顯示，UC患者中性粒細胞計數、單核細胞計數、NLR、MLR顯著高于對照組，且與疾病活動度相關指標CRP、ESR、Mayo評分以及UCEIS評分呈正相關；但淋巴細胞計數顯著低于對照組，且與上述指標呈負相關。ROC曲線分析結果顯示，NLR診斷UC的AUC為0.731，敏感性為 0.613，特異性為0.857，MLR的AUC為0.726，敏感性為0.629，特異性為0.810；這兩個指標診斷UC的效能高于中性粒細胞計數、單核細胞計數、淋巴細胞計數和CRP水平，但稍低于ESR(敏感性為0.738，特異性為0.726)。

在感染或非感染相關炎性疾病中，單核細胞通過釋放促炎細胞因子和趨化因子被募集到炎癥組織中，并進一步分化為巨噬細胞和樹突細胞，參與固有免疫應答。有研究認為，單核細胞的激活以及固有免疫缺陷均參與IBD的發生、發展過程，單核細胞增多與UC的疾病活動度關系密切[14-15]。本研究發現MLR升高與疾病嚴重程度和活動度有關。促炎細胞因子如白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、NF-κB可激活骨髓中性粒細胞增殖并抑制其凋亡過程，UC患者血清和腸道黏膜淋巴細胞水平均異常，且外周血淋巴細胞基因明顯受損。炎癥過程可進一步誘導中性粒細胞增多，淋巴細胞減少，NLR水平升高，提示NLR可作為炎癥反應的生物學標志物。Posul等[16]的研究認為NLR可作為評估UC活動度的簡單、有效、易獲得的亞臨床指標。本研究結果顯示，NLR與CRP、ESR、Mayo評分和UCEIS評分均有相關性，且其敏感性和特異性均較好。既往研究發現疾病活動度常用血清學指標CRP和ESR診斷UC的敏感性和特異性為50%～60%[17-18]。與本研究結果有所偏差，考慮可能與本研究為單中心且樣本量較小有關。

綜上所述，NLR與MLR具有較好的診斷和評估UC疾病活動度的價值，有可能成為指導臨床醫師診斷和治療UC的簡便、價廉、非侵入性的指標，但本研究具有一定的局限性，首先這是一項單中心、回顧性隊列研究，其次，未探究各指標在UC緩解期與活動期之間的相互關系。因此，可進一步開展多中心、前瞻性隨機對照研究并增大樣本量，以確定診斷和評估UC疾病活動度的最佳NLR和MLR范圍。