腸道菌群在炎癥性腸病相關心理障礙中作用的研究進展

許海梅 施華秀 蘇婧玲

廈門大學附屬中山醫院消化內科(361004)

炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)，是以復發-緩解交替為特征的慢性特發性消化道炎癥性疾病，疾病長期持續且不可預測。IBD的患病高峰主要為中青年期，該時期患有IBD可對社會心理健康發展產生影響。目前IBD相關心理障礙的發生機制尚不明，腸道菌群可能起有重要作用。本文就腸道菌群在IBD相關心理障礙中的作用作一綜述。

一、IBD相關的心理障礙

生物-心理-社會醫學模式作為一種新興的社會醫學模式，已受到越來越多的關注。諸多流行病學研究證實IBD心理合并癥的發生率較高，同時，心理障礙也會加重IBD的疾病進程，降低健康生活質量(HRQOL)[1]。IBD患者多存在腸道菌群失調，菌群失調引起心理障礙的機制主要涉及神經、內分泌和免疫途徑。心理障礙對IBD產生影響的機制可能包括微生物群-腸-腦軸、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸和腸神經系統(ENS)的激活導致由肥大細胞脫顆粒、組胺和炎癥細胞因子釋放、T細胞活化和細菌移位共同介導的腸道炎癥，從而促使疾病活動、復發、延緩病程、增加并發癥和手術風險[2]。

1. 焦慮障礙與抑郁障礙：IBD患者最常見的心理問題是焦慮和抑郁，且疾病活動期更為嚴重。Neuendorf等[3]報道了IBD患者焦慮障礙的合并患病率為20.5%(4.9%～36.5%)，活動期為75.6%(65.5%～85.7%)；抑郁障礙的合并患病率為15.2%(9.9%～20.5%)，活動期為40.7%(31.1%～50.3%)；CD患者的抑郁發生率高于UC患者。

2. 睡眠障礙：有研究[4]發現，IBD患者睡眠障礙發生率高于健康人群，約78%的活動期IBD患者存在睡眠障礙，緩解期為35%，疾病活動可導致更嚴重的睡眠障礙，且CD與UC患者無明顯差異。另一項前瞻性隊列研究[5]發現，第6個月時，睡眠障礙的緩解期CD患者的活動性疾病風險增加2倍(95% CI: 1.45～2.76)，但對UC患者無明顯影響(OR=1.14, 95% CI: 0.75～1.74)。由此可見，IBD疾病活動度與睡眠障礙之間存在雙向關聯。

3. 疲勞：IBD患者可合并疲勞[6]。一項縱向前瞻性研究[7]納入了685例IBD患者，其中64.4%的CD患者和46.2%的UC患者存在明顯的疲勞負擔。一項研究[8]顯示，IBD患者疲勞的患病率較健康人群增加9%～29%，其中CD患者可能較UC患者更容易受疲勞影響。

總而言之，IBD患者的軀體癥狀導致心理障礙的高發生率，而心理障礙反過來可嚴重損害患者HRQOL和日常功能，加劇IBD的癥狀，促進疾病進展并導致不良預后。IBD抑郁發作與患者疲勞狀態相關，睡眠障礙也可能導致疲勞和抑郁[7-8]，IBD患者的心理障礙之間可相互促成與誘發。盡管IBD患者心理障礙發生率增加，但臨床缺乏常規篩查，同時合并癥狀發生后未能得到充分治療。

二、腸道菌群與心理障礙

人類腸道中細菌數量為細胞總數的10倍，正常情況下腸道菌種與宿主相互依存、相互制約，維持動態平衡。一旦平衡被打破，造成腸道菌群失調，可能引起慢性腸道炎癥性疾病，如IBD。腸道菌群在IBD發生、發展中起有重要作用，主要表現為厚壁菌門多樣性減少和變形菌門增多[9]。不同種類的細菌通過調節免疫和內分泌系統與身體其他部分相互作用，通過微生物群-腸-腦軸，細菌共生體有助于維持中樞神經系統的穩態并影響心理和行為。大量證據表明腸道菌群在神經精神疾病如抑郁癥、焦慮癥等中發揮相應作用，同時也是這些疾病的驅動力之一。腸道菌群失調引起IBD心理障礙的途徑主要包括免疫介質的產生、迷走神經的激活、短鏈脂肪酸(SCFA)和色氨酸代謝途徑[10]。

1. 免疫介質引起心理障礙：免疫系統是腸道微生物群與大腦之間的重要中介，免疫系統的信號介質(細胞因子)可通過迷走神經從外周向大腦發出信號，或可通過周圍器官(相對可滲透的血腦屏障區域)直接進入大腦。Park等[11]通過雙側嗅球切除術(OBx)誘導抑郁和焦慮樣小鼠模型，發現慢性抑郁和焦慮樣行為與中樞CRH表達、c-Fos活性增加有關，這些變化伴隨著腸道菌群特征的改變。此外，腸道菌群失調與腸屏障功能障礙有關，使激活的炎癥細胞因子在血液循環中的濃度增加[12]。由此可見，腸道菌群失調可導致腸道通透性增加，脂多糖(LPS)刺激炎癥細胞因子表達增加，激活HPA軸，進而引起心理障礙的發生。IBD患者中可見腸道黏膜屏障的破壞以及類似的免疫反應途徑[13]，但疾病本身癥狀的心理影響可能足以引起心理障礙，炎癥細胞因子增加也可能導致心理障礙的發生，因此仍需繼續研究和開發新的疾病模型進一步探索。

2. 激活迷走神經引起心理障礙：迷走神經傳入神經是腸-腦軸的重要神經元成分，允許信息從內臟自下而上傳入中樞神經系統，迷走神經傳入神經元位于孤束核，將內臟信號傳遞至其他腦干核和各種前腦結構，如丘腦、海馬、杏仁核和前額皮質。除在攝食行為中的作用外，迷走神經傳入信號轉導還涉及調節心理情緒活動。動物實驗發現迷走神經受損會加重IBD的腸道炎癥反應，使小鼠更容易感染[13]。另有研究[14]使用膈下迷走神經傳入神經(SDA)的大鼠模型探討完全切斷腹部迷走神經傳入對先天性焦慮、邊緣系統神經遞質的影響。結果顯示與對照組相比，SDA大鼠始終表現出先天性焦慮樣行為減少，SDA大鼠行為表現與邊緣系統關鍵區域的去甲腎上腺素和GABA水平變化相關，表明通過切斷迷走神經傳入的邊緣系統的神經遞質水平失衡相關，但該研究并未探索邊緣神經遞質失衡與SDA模型中焦慮相關行為之間的因果關系。此外，葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎致焦慮行為在迷走神經切斷術后減弱，表明迷走神經是促進結腸炎癥不良影響的中介，且長雙歧桿菌NCC3001的抗焦慮作用需迷走神經保持完整性[15]。同樣，在接受膈下迷走神經切斷術(Vx)的小鼠中，攝入鼠李糖乳桿菌(JB-1)后未見相應抗焦慮和抗抑郁樣作用，且GABA mRNA表達無明顯升高，說明乳桿菌對心理障礙的治療輔助作用是通過迷走神經進行調節，其中涉及中樞GABA受體表達[16]。因此，迷走神經在介導益生菌的有益行為效應中具有重要作用。但迷走神經并不是微生物群影響行為的唯一途徑。Bercik等[17]證實，當給予抗菌藥物后，小鼠腸道微生物群的組成瞬時改變時，抗微生物治療的抗焦慮作用與迷走神經無關，表明還有其他生物學機制介導腸道菌群的行為影響。

3. SCFA引起心理障礙：腸道細菌是SCFA的關鍵來源，如乙酸、丙酸和丁酸，主要在結腸中產生，其中丁酸對精神心理的影響至關重要。

SCFA是組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制劑，HDAC參與大腦發育和一系列心理障礙，包括抑郁癥。Schroeder等[18]分別給予小鼠丁酸鈉(0.6 g/kg)聯合氟西汀(10 mg/kg)全身給藥和氟西汀單獨給藥，給藥方式又分為急性給藥(丁酸鈉1.2 g/kg)和慢性給藥(28 d)，結果顯示與氟西汀單藥治療相比，聯合治療的懸尾試驗評分明顯升高，抗抑郁效果更顯著，且急性給藥可顯著減少抑郁焦慮樣行為。值得注意的是，注射丁酸鈉(1.2 g/kg)后，在海馬區和額葉皮質中發生組蛋白高乙酰化，這可能是聯合治療的抗抑郁作用更優于單藥治療的原因。此外，丁酸鈉的抗抑郁機制可能與抑制免疫炎癥和氧化應激途徑降低炎癥細胞因子(IL-6、IL-1β)和NO表達有關。LPS誘導的小膠質細胞活化的炎癥反應是由NO和細胞因子IL-6、TNF-α介導的，用丁酸預處理原代小膠質細胞培養物可預防LPS誘導的炎癥反應[19]。因此，腸道中產SCFA細菌的增加可能對由小膠質細胞控制的神經炎癥反應產生影響。此外，抗氧化酶缺乏以及含有高效氧化因子會導致IBD樣癥狀。臨床研究發現IBD患者血液中抗氧化劑水平降低[13]。

SCFA還可通過與其同源G蛋白偶聯受體(GPCR)(如游離脂肪酸受體)結合來引發細胞內信號轉導，從而影響中樞和周圍神經系統，這可能是其對心理過程產生影響的先決條件。

4. 色氨酸代謝途徑影響心理障礙：色氨酸是一種關鍵的膳食氨基酸，其代謝產物5-羥色胺(5-HT)是一種基本的神經遞質，可調節生理過程，如情緒、睡眠等。5-HT在腸-腦軸的兩個末端均起有關鍵的神經遞質作用。越來越多的證據表明腸道菌群對色氨酸具有重要影響，5-羥色胺能系統可能是這種調節的重要節點。絕大多數色氨酸是通過犬尿氨酸途徑進行代謝，吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸-2,3-雙加氧酶(TDO)可使色氨酸轉化為犬尿氨酸，外周形成的犬尿氨酸可跨越血腦屏障，是中樞神經系統犬尿氨酸的主要來源，過多的犬尿氨酸會產生神經毒性。腸道菌群參與犬尿氨酸通路代謝的調控，腸道菌群失調會影響IDO和TDO的表達[20]。IBD患者中可見色氨酸代謝異常，主要表現為IDO過表達、血色氨酸水平降低、色氨酸代謝物水平高，可能導致IBD患者心理障礙的發生風險增高[21]。益生菌治療可影響色氨酸、犬尿氨酸和5-HT水平，約氏乳桿菌可降低大鼠犬尿氨酸水平，同時回腸和血液循環中5-HT增加，這種作用可能是由乳酸菌產生H2O2的能力介導的，因為過氧化物能激活IDO的過氧化物酶功能，從而抑制其產生犬尿氨酸的能力[22]。此外，常用抗抑郁藥的作用機制涉及增加中樞5-HT水平以產生治療效果。5-HT水平改變引起HPA軸的激活和促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)的產生，CRF刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)，刺激腎上腺皮質醇的釋放，皮質醇通過反饋回路調節CRF和ACTH水平，CRF升高對其他神經肽造成干擾，導致心理和行為發生變化[23]。

三、益生菌治療IBD相關心理障礙

腸道菌群可通過微生物群-腸-腦軸實現與大腦的雙向信息交流，胃腸道癥狀可導致心理障礙，反之，心理障礙可加劇胃腸道疾病的進展。益生菌能影響腸道菌群，因此可能為IBD相關的心理障礙提供有用的新治療方法或作為輔助療法。

益生菌治療IBD相關心理障礙的機制依賴于微生物群-腸-腦軸，益生菌能產生和傳遞神經活性物質，如GABA、5-HT、去甲腎上腺素等作用于微生物群-腸-腦軸，降低皮質醇、色氨酸濃度，增加促皮質素水平，并觸發腸道內壁細胞向大腦釋放信號分子，從而改善心理障礙。此外，有研究提出益生菌能防止脂質過氧化，降低大腦單胺氧化酶活性，從而潛在增加突觸間神經遞質水平[24]。但目前相關研究均處于早期階段，需行進一步研究探討。

有研究[25]給予焦慮癥患者服用益生菌，結果顯示治療第2周貝克焦慮量表(BAI)評分降低，第3周總睡眠時間增加，2～3周后菌群種類多樣性增加，乳桿菌和擬桿菌增加，梭菌家族(螺桿菌、布勞特菌)、放線菌(柯林斯菌)減少，表明益生菌可改善和重新分配菌群的物種，以緩解焦慮癥狀。Messaoudi等[26]的健康人群研究顯示，與安慰劑相比，給予益生菌后霍普金斯癥狀檢查表(HSCL-90)總體評分較低，醫院焦慮和抑郁量表(HADS)評分亦降低。乳酸桿菌不僅可抑制腸道通透性、HPA軸活性、內毒素血癥、應激誘導的神經炎癥變化，還可增強腸道黏膜屏障的完整性[10]。

益生菌能影響HPA軸和單胺能活性。有研究[27]結果顯示，與對照組相比，雙歧桿菌治療后，IFN-γ、TNF-α和IL-6等炎癥細胞因子的釋放受到抑制，血漿色氨酸和犬尿氨酸濃度明顯增加，額葉皮質中5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)和杏仁核皮質中3,4-二羥基苯乙酸(DOPAC)濃度降低。說明益生菌有利于抑郁癥治療，特別是在存在胃腸道炎癥的情況下。此外，攝入益生菌(干酪乳桿菌)可誘導慢性疲勞綜合征患者腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌顯著增加，且焦慮抑郁癥狀明顯改善，進一步支持了益生菌可通過腸-腦軸途徑影響中樞神經功能，并改善心理癥狀[28]。越來越多研究認為益生菌可作為當前抗精神病藥物治療心理障礙的補充療法，但仍需進一步的臨床研究以提供更有力的證據。

四、展望

IBD患者的心理健康受到越來越多的關注，腸道菌群失調、腸-腦軸功能障礙、炎癥細胞因子增加、免疫失調使IBD患者容易發生心理障礙，嚴重影響疾病的病程、治療效果、復發，導致生活質量嚴重受損。因此進一步研究IBD相關心理障礙的發生機制具有重要作用。目前認為腸道菌群失調與心理障礙之間的機制與腸道菌群失調IBD發病機制之間存在重疊的通路[12]，但兩者發生的先后順序仍無法明確，因此繼續研究和開發新的疾病模型進行探索是很有必要的。此外，益生菌在治療心理障礙中已顯示出良好的療效，進一步證實了腸道菌群的重要作用。在IBD患者的治療中，除達到軀體癥狀的緩解，實現心理層面的緩解也是重要的目標。