催產素對自閉癥譜系障礙社會功能的調節作用及其神經機制

黃萬嶺，張 龍 綜述 汪 凱 審校

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)患者的社會功能受損嚴重，主要包括三個方面：社會交往障礙、語言交流困難及重復刻板的行為等[1]。最新的美國流行病學研究[2]顯示每59名兒童中就有一人患有自閉癥譜系障礙。研究[3]顯示催產素對社會功能有著明顯的改善作用，催產素作為一種可能的治療手段被應用到了治療自閉癥的研究領域中來。催產素對社會功能的改善作用受到了很多因素的影響，例如環境和個人因素等[4]。同時功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、彌散張量成像等腦成像技術的成熟，給學者們提供了一種更加深入和高效的方法來對ASD患者的神經機制進行研究。該文將從催產素干預ASD患者社會功能的三個方面進行綜述。

1 催產素改善ASD患者對社會信息的加工能力

對社會信息進行有效的加工是社會功能的一個重要的方面，可以幫助理解他人的想法、進行更好地社會交往。根據ASD患者的臨床表現，人們可以觀察到他們對社會信息有著明顯的漠視，學者們發現無論是正常人還是ASD患者，催產素對其社會信息加工能力有著明顯的提高作用。通過兩者之間的腦區比較，有助于人們探究ASD患者為什么會表現出對周圍環境漠不關心這種現象及其背后的神經機制。

催產素可以有效地提高正常人對面部信息的感知、對眼區的注視等。Hubble et al[5]的實驗要求被試觀看一個可以引起人情緒反應的人物小短片，運用眼動儀來追蹤40名正常成年男性的注視部位及時間，研究結果顯示被試在接受24 IU催產素干預后，被試的目光停留在短片中人物眼睛周圍的時間增長。相似地，Auyeung et al[6]也運用眼動儀的方法發現催產素提高了ASD患者對眼睛及周圍區域的注視時間。除此之外，Hollander et al[7]發現催產素可以提高ASD患者對社會信息的加工和記憶能力。一項對15名成年ASD患者的雙盲隨機對照交叉催產素試驗顯示，接受單次催產素和安慰劑靜脈注射的患者對情感語言的理解能力得到增強，但是在間隔至少1周后對這些患者進行重測，只有接受催產素干預的患者仍然保持著較高的理解能力，而在第2次干預之后，只有催產素可以有效地提高患者的理解能力。這些研究表明ASD患者異常的表現一部分來源于其對社會信息的感知、加工、記憶的能力都出現了下降，催產素通過提高ASD患者的這些能力從而達到治療效果。

催產素的治療可能與早期視覺加工皮層有關。Andari et al[8]運用fMRI觀測20名成年ASD患者觀看人的面部和幾何圖形時的大腦活動，結果顯示經過單次24 IU經鼻噴霧催產素的干預之后，ASD患者觀看人的面部這一社會信息時的右側枕下回、左側枕中回、左側梭狀回等腦區的活動度提高，這些腦區是大腦中的早期視覺加工皮層。Gordon et al[9]研究發現催產素不僅僅提高了ASD患者大腦中相應的感知皮層來提高其對社會信息的感知能力，還增強了皮層與邊緣獎賞系統的功能連接。研究運用fMRI觀測21名8～16.5歲的ASD患者對生物運動的感知能力，結果顯示單次24 IU經鼻噴霧催產素干預不僅僅提高了右側后顳上溝周圍腦區的皮層活動度，同時也提高了前額葉(腹側前額葉、眶額葉)和邊緣獎賞系統的功能連接，這可以提高患者進行社會信息感知時的興趣并從中得到快樂的獎賞。綜上所述，催產素調節了ASD患者中有關社會信息感知、加工腦區的活動度以及提高與邊緣獎賞系統的功能連接從而影響了其對社會信息的加工能力。

2 催產素增強ASD患者的共情能力

共情指個體感知或想象他人的情感，并部分體驗到他人感受的心理過程[10]。ASD患者的共情能力存在著明顯的受損[11]，許多的研究[12-15]表明催產素可以提高正常人的共情能力，Guastella et al[16]發現催產素可以提高ASD患者的共情能力。他們對16名男性青少年ASD患者進行了雙盲隨機對照交叉催產素試驗，ASD患者在接受單次18 IU或者24 IU經鼻噴霧催產素或者安慰劑干預之后進行讀心實驗任務，結果顯示催產素可以有效地提高自閉癥患者對面部表情的識別能力。Althaus et al[17]運用心電圖(electrocardiograph，ECG)、事件相關電位(event-related potential，ERP)等方法測量了31名男性ASD患者和30名男性健康者觀看情緒圖片前后的ECG和ERP反應。在接受單次24 IU經鼻噴霧催產素干預之后被試對情緒圖片刺激更加敏感，ECG觀測結果提示被試在接受催產素干預之后出現了更大幅度的心臟誘發反應，ERP結果顯示被試的持續性頂葉皮層興奮性提高，催產素可以提高ASD患者的共情能力。這些實驗結果提示，ASD患者的共情能力與社會信息加工能力相似，出現了感知、加工等方面的受損。催產素通過改善這些功能來提高ASD患者對他人情緒的感知與理解能力從而引起更大的情緒反應，最終表現出與正常人相似的感情豐富的內心世界。

Aoki et al[18]運用fMRI對一組17名成年男性ASD患者組和正常對照組掃描后發現，ASD患者組在揣測他人的情緒時，右前腦島和后顳上溝腦區的活躍度與正常對照組相比更低。在另一組20名成年男性ASD患者的單次24 IU催產素干預之后，ASD患者理解他人情緒的正確率得到了提高，與之一致的是在催產素干預之后這兩個腦區的活動度也相應的得到了提高，這一結果提示這兩個腦區可能是催產素治療自閉癥的社會情緒的重要腦區。Schulte-Rüther et al[19]的研究結果同樣也提示腦島是推測他人情緒以及發生共情的重要腦區，該實驗結果與Aoki et al[18]研究成果是一致的。催產素通過腦島發揮作用提高自閉癥患者的情緒推測能力。杏仁核可能是催產素干預ASD患者共情能力的另一個重要的腦區，研究[20-21]顯示杏仁核是影響共情能力的重要腦區。Gordon et al[9]的研究發現ASD患者在聽到快樂或者憤怒的聲音時，杏仁核和伏隔核的活動度都得到了提高，催產素提高這些腦區的活動性從而提高ASD患者的共情能力。同時，伏隔核也是邊緣獎賞系統重要組成部分，Greene et al[22]發現催產素可以提高ASD患者大腦中邊緣獎賞系統的活動度，對28名兒童和青少年ASD患者進行fMRI下的社會和非社會延遲獎勵任務觀測，在單次24 IU經鼻噴霧催產素干預之后伏隔核、扣帶回、額葉等腦區的活動度明顯提高。獎賞系統可以增強ASD患者的情緒反應，這也解釋了催產素在提高ASD患者共情能力的同時也引起一些不友好的情緒如嫉妒等，提示催產素治療自閉癥患者的作用與情境相關。

3 催產素加強ASD患者的社會交流

社會交流是一個復雜的過程，ASD患者社會交流受損是社會交往障礙和語言交流困難共同引起的。催產素能明顯提高正常人的社會交流能力，Bernaerts et al[23]和Nave et al[24]發現催產素能加強人與人之間的聯系與信任，發揮著“社會鍵”的作用。日本學者Watanabe et al[25]進行了更加詳細的研究，認為ASD患者出現社會交流困難是因為ASD患者無法對他人表達的意思進行正確的理解，尤其是對復雜的情感豐富的社會交流進行判斷例如：諷刺、幽默等。當語言和表情所表達的意思不一樣時，ASD患者往往會忽略表情所表達出的意思。研究計算40名成年男性ASD的非語言信息(即表情等傳遞出的信息)判斷的正確率和反應時間，在單次24 IU的經鼻噴霧催產素治療后，ASD患者對非語言信息的理解能力提高，催產素可以增強ASD患者對情感豐富的矛盾信息的認知能力，加強了ASD患者與他人的社會交流，催產素讓ASD患者的交流更加符合正常人的特點。Watanabe et al[25]推測催產素對社會交流的改善作用可能是通過提高內側前額葉的活動來實現的。在進行基于非語言判斷時大腦內側前額葉的活動度是下降的，尤其是扣帶回和腹內側前額葉，在催產素干預之后，內側前額葉的大腦活動度提高，扣帶回和腹內側前額葉之間的大腦功能連接也得到了提高，同時幅度的變化大小和催產素干預引起的行為學變化是有關系的。

4 催產素干預ASD患者的局限性

也有很多的實驗提示催產素對ASD患者的社會功能沒有效果[26-27]，這可能是因為催產素在干預ASD患者的時候也受到了其他因素的影響[28]，而且ASD患者之間有很大的異質性，催產素對ASD患者的干預效果并不能一概而論。Parker et al[28]發現，催產素干預ASD患者的效果受到了治療前ASD患者血液中催產素離子濃度的影響，對32名6～12的ASD患兒進行24 IU為期4周、每天2次的經鼻噴霧催產素干預實驗，用社會反應量表測量其社交能力，結果提示血液中催產素離子濃度最低的患者社交能力提高的幅度更大，受到了最好的干預效果。在Quintana et al[29]的實驗中催產素的劑量的改變也同樣引起了不同的干預效果，8 IU的催產素提高了17名成年男性ASD患者對情緒面孔的感知能力，相比較之下24 IU的催產素并沒有治療效果。從上述的實驗中可以看出催產素干預ASD患者有很多的局限性，受到了個體特質和劑量等很多因素的影響。

5 總結與展望

綜上所述，催產素對ASD患者的社會功能包括對社會信息的加工、共情以及社會交流能力有著明顯的改善作用，催產素治療ASD患者的腦區主要是和這些社會功能密切相關的腦區，如與共情能力相關的腦島、杏仁核區域。這些研究不僅說明催產素的治療效果，同時也揭示了ASD患者腦區異常的神經機制，讓人們更加深入地了解了ASD這個疾病。但目前并沒有很好的理論可以系統地解釋催產素的治療作用，在未來還需要更多的研究來進行探索，系統地說明催產素的作用機制。