先天性中性粒細胞減少癥1例

曹佳穎，潘家華

先天性中性粒細胞減少癥（congenital neutropenia，CN）是外周中性粒細胞減少所致的一組臨床綜合征，特點是持續粒細胞缺乏伴有早幼粒/粒細胞成熟停滯，1956年首次由Kostmann報道，因此CN又稱為Kostmann綜合征，CN遺傳方式包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性及X連鎖隱性遺傳，目前發現先天性中性粒細胞減少相關突變基因超過24種，如ELANE，HAXl、WAS、G6PC3及CSF3R等，其中ELANE為最常見的致病基因［1］。現就1例CN病兒，報告如下。

1 病歷摘要

女，1歲7個月，系“發熱10 d”入住安徽省立醫院。2月齡時因反復感染就診外院，住院期間血結果提示中性粒細胞減少，完善骨髓細胞學及血液系統異常相關單基因遺傳病總篩查確診先天性中性粒細胞減少癥。7月齡時因“左側頸部膿腫、先天性中性粒細胞減少癥”入住安徽某三甲醫院普外科，頸部CT平掃+增強考慮左頸部淋巴結感染伴膿腫形成，予以頸部膿腫切排術、抗感染及升白細胞等對癥治療后白細胞計數及中性粒細胞絕對值較前好轉，具體數值不詳。1歲時因“呼吸道感染、先天性中性粒細胞減少癥、牙齦炎、敗血癥”入住安徽省立醫院，予以頭孢唑肟抗感染、甲硝唑抗厭氧菌、阿糖腺苷抗病毒等對癥治療后，病兒復查炎癥指標下降，但中性粒細胞仍持續減少。14月齡時因“敗血癥、先天性粒細胞減少、腹瀉病”入住我院，予以頭孢唑肟、阿莫西林克拉維酸鉀抗感染，病兒體溫降至正常，牙齦腫脹及流涕癥狀好轉后，暫未予升白等特殊治療，家長要求自動出院，出院時中性粒細胞絕對值仍低于正常。16月齡時因“敗血癥、先天性粒細胞減少”入住當地醫院，予以頭孢曲松及阿莫西林抗感染，仍反復發熱，換為頭孢哌酮舒巴坦及氟氯西林抗感染仍不能控制體溫，換用亞胺培南加強抗感染及粒細胞刺激因子等對癥治療后，病兒體溫恢復正常，但中性粒細胞絕對值較入院前降低，出院1個月后門診血常規提示中性粒細胞絕對值較出院時升高但仍處于中性粒細胞缺乏范圍之內。

輔助檢查：2017年3月入院血常規：白細胞總數7.14×109/L，中性粒細胞絕對值0.4×109/L；淋巴細胞亞群：總T細胞、CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、NK細胞及B細胞正常，中性粒細胞感染指數CD64為7.81。2017年8月門診血常規：白細胞總數6.51×109/L，中性粒細胞絕對值0.45×109/L。2017年8月入院血常規：白細胞總數5.66×109/L，中性粒細胞絕對值0.4×109/L；血DC：中性分葉核細胞2%，異形淋巴細胞5%，成熟淋巴細胞67%，成熟單核細胞25%。2017年8月出院血常規：白細胞總數5.34×109/L，中性粒細胞絕對值0.03×109/L。2017年10月入院血常規：白細胞總數5.93×109/L，中性粒細胞絕對值0.00×109/L；血DC：中性分葉核5%，異形淋巴細胞10%，成熟淋巴細胞64%，成熟單核細胞20%；免疫球蛋白：免疫球蛋白IgA 1.06 g/L，免疫球蛋白IgG 22.34 g/L，免疫球蛋白IgM 1.93 g/L；T細胞亞群：總T細胞百分比減少，CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、NK細胞及B細胞百分比正常。2017年10月出院時血結果：白細胞總數4.63×109/L，中性粒細胞絕對值0.01×109/L；血DC：中性分葉核9%，異形淋巴細胞3%，成熟淋巴細胞61%，成熟單核細胞26%。2017年12月入院血常規：白細胞總數4.29×109/L，中性粒細胞絕對值0.67×109/L。住院期間完善2次血常規檢查，白細胞總數分別為4.13×109/L及4.43×109/L，中性粒細胞絕對值分別為0.16×109/L及0.26×109/L。2017年12月出院血常規白細胞總數4.01×109/L，中性粒細胞絕對值0.16×109/L。2018年1月門診血常規：白細胞總數6.09×109/L，中性粒細胞絕對值0.34×109/L。2018年2月入住我院血常規：白細胞總數7.6×109/L，中性粒細胞絕對值0.85×109/L。2016年9月10日骨髓細胞學：骨髓增生略減低，粒∶紅＝0.45；粒系增生減低，占有核細胞11.5%左右，核左移；紅系增生活躍，占有核細胞26.5%左右，以中晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞大小不等。血液系統異常相關單基因遺傳病總篩查：ELANE基因突變，核酸突變c.197T＞G（外顯子2），氨基酸突變DM66R。

2 討論

先天性中性粒細胞減少指外周血循環中性粒細胞絕對值低于正常，2周至1歲兒童中性粒細胞絕對值＜1.0×109/L，1歲以上兒童中性粒細胞絕對值＜1.5×109/L，當中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L時，稱為重型中性粒細胞減少癥（severe congenital nertropenia，SCN），CN病兒較易發生嚴重感染，且發生骨髓增生異常綜合征及急性白血病的風險增高［2-3］。病例中病兒系ELANE基因突變，ELANE基因定位于19號染色體短臂1區3帶3亞帶（19p13.3），外顯子中常見的突變有：外顯子2堿基替換（C→T），外顯子4堿基替換（C→A），外顯子5堿基替換（G→T或G→A）［4］，病兒表現為外顯子2堿基替換（T→G），基因檢測結果提示此位點突變目前暫未有報道。

蛋白質的翻譯在內質網表面的核糖體中進行，未折疊的多肽鏈通過Sec61復合物進入內質網中，進入內質網的未折疊多肽進行糖基化，依次折疊形成蛋白質二級結構及三級結構，正確折疊的蛋白質可進入高爾基體，完成后續加工，未正確折疊的蛋白質在分子伴侶的協助下反復折疊至正確形式或者送回細胞質，啟動蛋白質泛素化降解。ELANE基因突變影響分子伴侶蛋白表達，使內質網中錯誤折疊的蛋白質增多，引發“未折疊反應”，促進細胞凋亡。ELANE基因突變引起的細胞凋亡在中性粒細胞中表現尤為明顯，理由如下：第一、中性粒細胞更新快，每公斤體重每小時機體可產生5×106個；第二、中性粒細胞有多種功能，包括流動性、吞噬作用及胞外殺菌作用，上述功能與ELANE基因控制的相關蛋白酶表達密切相關［5-6］，后者主要分布在成熟中性粒細胞初級顆粒中，作為一種髓系細胞特異性絲氨酸蛋白酶，該酶可水解多種細胞外基質和細菌成分［7］。

先天性中性粒細胞減少特別是重型先天性中性粒細胞減少通常在兒童早期被診斷，診斷線索可能是出生幾天發生的急性嚴重臍部感染，或是新生兒期嚴重的細菌感染如新生兒肺炎，或是嬰兒期皮膚感染和深層組織膿腫。李巖與郝國平［9］報道1例病兒生后不久即合并新生兒肺炎、新生兒臍炎、新生兒敗血癥及嚴重的肛周軟組織感染，經血液系統異常相關單基因遺傳病總篩查確診為ELANE基因雜合突（c.301G＞A）。2歲內病兒常常發生嚴重的口腔潰瘍、牙齦炎及牙周炎［8］，劉永紅等［10］報道一例ELANE基因雜合突變（c.640G＞A）病兒發生嚴重牙周損害病例，臨床表現為唇側牙齦重度萎縮，牙齒表面色素沉著，牙齒松動明顯。

目前，粒細胞集落刺激因子為CN首選治療，一般情況下，治療從低劑量或中度劑量開始，一些病人治療劑量每隔10～14 d需逐漸增加，直至中性粒細胞絕對值＞1.0×109/L。盡管大部分病人對粒細胞集落刺激因子治療有效，但干細胞移植為最根本的治療手段，特別是對中粒細胞集落刺激因子治療無效及合并血液腫瘤如急性粒細胞白血病和骨髓增生異常綜合征的病兒，造血干細胞移植成為唯一可用治療，增加預期壽命，提高病兒生活質量［11］。值得一提的是，在粒細胞集落刺激因子治療期間，少部分病兒會出現CSF3R基因突變，此突變基因通過影響DNA甲基轉移酶表達間接調節其他基因表達，從而使病情向骨髓異常綜合征或急性髓系白血病方向發展［12-13］。