阿爾茨海默病與腦白質疏松 血漿同型半胱氨酸水平的相關性研究

袁樹華 崔傳舉 李艾帆

鄭州市第一人民醫院，河南 鄭州 450000

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)即老年性癡呆，是以進行性記憶力減退為特征的神經系統變性疾病，確切病因尚不完全清楚[1]。腦白質疏松(leukoaraiosis，LA)是較為常見的腦白質病變，多累及腦室周圍或皮層下腦白質，可發生在AD、皮層下動脈硬化性腦病、血管性認知障礙、一氧化碳中毒及部分正常老年人等[2-3]。阿爾茨海默病本質上是一種血管病變[4]。本研究旨在探討AD與腦白質疏松、同型半胱氨酸及葉酸、維生素B12的關系，為進一步認識AD提供線索。

1 資料與方法

1．1入選標準符合美國神經病學、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)臨床診斷標準[5-6]，并結合我國DSM-Ⅳ關于AD的診斷標準[7]；對于LA的篩選，由3名以上影像醫師完成頭顱MRI檢查并確認是否存在LA，該影像學醫師不參與試驗的其他部分；取得患者同意參與試驗并由本人或直系親屬簽署知情同意書。

1．2排除標準有明確卒中史或經頭顱影像學檢查證實存在大血管閉塞導致的大面積缺血灶、診斷或懷疑血管性癡呆患者、惡性腫瘤、肝腎功能不全、嚴重營養不良者；近1個月內服用影響血漿Hcy水平的藥物者，如避孕藥、抗癲癇藥物、多巴胺類藥物、葉酸和(或)維生素12等。

1．3一般資料選取2014-01—2016-01在鄭州市第一人民醫院住院治療AD患者60例，男38例，女22例，經頭顱MRI檢查證實存在LA患者36例。選取同期門診無認知功能下降患者64例。對照組性別、年齡及相關基礎疾病與AD組基本匹配，男40例，女24例，經頭顱MRI檢查證實存在LA患者24例。

1．4認知功能的檢測使用MMSE[8]對所有研究對象進行認知功能評分，根據評分分為3個級別，滿分30分，>26分為正常，20～26分為輕度認知功能障礙，10～19分為中度認知功能障礙，<9分為重度認知功障礙，MMSE在相應教育程度分值以下為癡呆(文盲17分，小學文化20分，初中以上文化24分)。

1．5同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平檢測抽取清晨空腹靜脈血3 mL，置于含2%乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)10 mL的一次性試管中，4 ℃冰箱保存，1 h內以3 000 r/min的速度離心10 min，分離出血漿，-20 ℃冰箱保存成批待測。應用熒光偏振免疫分析法(FPIA)測定血漿Hcy濃度，微粒子酶免分析法(MELA)測定血漿葉酸、維生素B12濃度。

1．6 LA損害程度的判定采用改良FAZEKAS等[4]提出的白質改變評分量表在FLAIR序列上的實施，按照0～3級的標準分別給出側腦室(PVWLMS)、深部白質(DWMLS)的評分。PVWLMS評分標準：0：無病灶；1：局限性病灶；2：病灶散在或開始融合；3：彌漫累及整個側腦室前角、后角及體部，伴或不伴u纖維受累。DWMLS評分標準：0：無病灶；1：病灶呈斑點狀；2：病灶開始融合；3：病灶呈較大的不規則融合。斑點狀：病灶最大直徑<5 mm；不規則融合：病灶最大直徑>10 mm。

2 結果

2．1 2組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較AD組血漿同型半胱氨酸水平較對照組明顯升高，葉酸、維生素B12水平較對照組明顯下降(P<0.05)。見表1。

2．2 2組腦白質疏松發生情況比較與對照組相比，AD組腦白質疏松發生率較高，差異有統計學意義(P=0.010)。見表2。

2．3 AD組認知障礙程度與LA程度相關性分析認知障礙程度與LA程度呈正相關(rs=0.430，P=0.010)。見表3。

表1 2組同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12水平比較

表2 2組腦白質疏松發生情況比較 [n(%)]

表3 認知障礙程度與LA程度相關性分析

3 討論

AD的病因至今仍未明確，CLARKE等[10]經過尸檢證實AD病人血漿Hcy水平較年齡相仿的老年人升高；KRUMAN等[11-12]研究發現AD患者在發病之前Hcy就有升高。本研究顯示，與對照組相比，AD組血漿Hcy水平明顯升高，葉酸、維生素B12水平明顯下降，提示高Hcy和AD密切相關，與相關研究[13-14]一致。

近年較多研究表明，高Hcy能促進AD的發生，但具體機制尚不清楚。機體在內因或外因影響下，引起葉酸或維生素B12缺乏和同型半胱氨酸積聚，影響甲硫氨酸代謝更新，導致細胞內DNA斷裂，而引起基因突變和細胞凋亡[2，15-17]。另外，有研究表明，高Hcy血癥通過誘導內質網應激蛋白的表達，促進APP前體蛋白過度表達，使腦內Aβ含量增加及加劇Aβ的神經毒性作用[18-20]。

近年來，部分研究者提出AD的發病機制可能與血管性因素有關[21-23]，其中腦白質疏松(LA)是較常見缺血型腦白質病，其主要影響腦室周圍白質，破壞了與認知活動相關的記憶、情感及行為的神經纖維聯系，因此，LA能導致認知功能障礙。本研究表明，AD中LA的發病率是對照組的2倍，提示LA與認知障礙有關，與相關研究[24-26]一致。本研究通過對AD組進行相關性分析發現，腦白質損害程度與認知障礙呈正相關，其中LA損害越嚴重認知功能影響越大[27-29]。基于上述結果，考慮與腦白質血管解剖有關，腦白質主要是終末動脈垂直分支供血，吻合支和側支循環較少，影響腦白質血流量調節，導致對缺血較敏感。

高HCy可能參與了AD發病，而LA加重了認知功能的損害，但高HCy和LA在AD中的具體發病機制尚需進一步研究，適當補充葉酸、維生素B12水平可能有助于改善AD患者的認知功能。