逍遙方合大黃蟄蟲方加減聯合TACE治療原發性肝癌的療效觀察

侯寶松 王海峰 徐海晶 檀增憲

摘要：目的? 觀察逍遙方合大黃蟄蟲方加減聯合TACE治療原發性肝癌的療效。方法? 選取2016年10月1日～2018年3月31日邯鄲明仁醫院及邯鄲市中心醫院介入科收治的已確診為原發性肝癌的患者，并符合中醫肝郁脾虛型共120例，采用抓鬮法隨機分為治療組和對照組，治療組60例給予逍遙方合大黃蟄蟲方加減聯合TACE治療。對照組60例給予單純TACE治療。比較兩組治療后總緩解率、血甲胎蛋白、癥狀緩解率、生活質量、遠期生存率改善情況。結果? 治療組總緩解率為86.70%，高于對照組的66.70%，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后，兩組患者甲胎蛋白、生活質量、癥狀緩解率及遠期生存率均有不同程度的改善，治療組的改善程度優于對照組（P<0.05）;治療組患者的術后不良反應發生率較對照組低（P<0.05）。結論? 逍遙方合大黃蟄蟲方加減聯合TACE治療原發性肝癌能有效改善患者生活質量、提高客觀緩解率、減少術后不良反應、延長遠期生存率，安全可靠。

關鍵詞：逍遙方;大黃蟄蟲方;TACE;原發性肝癌

中圖分類號：R735.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.019

文章編號：1006-1959（2019）02-0059-05

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是我國乃至全世界常見的惡性腫瘤之一，是指肝內細胞或肝膽管細胞發生的癌腫。患者主要癥狀體征是肝區疼痛、乏力、消瘦、食欲減退肝臟腫大;后期可出現黃疸、腹水、惡病質、出血、昏迷、全身衰竭等危重情況甚至死亡，全世界范圍內發病男性多于女性，死亡率僅次于肺癌、胃癌，占惡性腫瘤的第3位，發病率居惡性腫瘤第4位[1]，我國是肝癌的高發區，尤其是肝細胞肝癌（epatocellular carcinoma）占原發性肝癌的80%～90% [2]，其發病機制尚不明確，主要危險因素為病毒性肝炎、黃曲霉毒素、飲用水污染、過量飲酒等。目前肝細胞癌的治療仍以手術切除為主，對于不能手術切除的患者可行介入、放射治療等。近年來局部經皮動脈化療栓塞（TACE）治療的發展，由于其可以阻斷腫瘤血供，同時在腫瘤局部聚集高濃度化療藥，對腫瘤細胞發揮最大限度的殺傷作用，使肝癌的治療效果有所提高[3]，為非手術治療的首選方法。但也存如治療成功率不理想及出現術后綜合癥等不足。有研究顯示中醫經辨證論治可以彌補其不足之處，中西醫結合治療可減少TACE后綜合癥，減輕痛苦，增加療效，副作用小[4]。本研究采用經導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）結合中醫藥治療原發性肝癌，取得較好療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2016年10月1日～2018年3月31日邯鄲明仁醫院及邯鄲市中心醫院介入科收治的已確診為原發性肝癌的患者（肝郁脾虛型）共120例，病理學均為肝細胞癌肝癌患者。隨機分為治療組和對照組，每組60例。治療組男36例，女24例，年齡40～65歲，平均年齡（55.50±9.30）歲;原發性肝癌Ⅱb期15例，Ⅲa期25例，Ⅲb期20例;肝功能分級Child-Pugh：A級15例，B級45例。對照組男37例，女23例，年齡40～65歲，平均年齡（54.70±9.80）歲;原發性肝癌Ⅱb期16例，Ⅲa期24例，Ⅲb期20例;肝功能分級Child-Pugh ：A 級17例，B級43例。兩組性別、年齡、肝癌分期及肝功能分級比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

1.2.1中醫診斷標準[5]? ①肝區疼痛，肝腫大且有觸痛，黃疸，脾腫大，腹水為本病的重要特征;②已右脅痛，上腹部腫塊程進行性增大，質地堅硬而拒按，形體消瘦，納呆乏力為主要癥狀;常有食欲減退、乏力、脅痛病史或黃疸病史。

1.2.2中醫辨證標準[5]? 肝郁脾虛證擬定。肝郁氣滯、脾失健運證：右脅下痞塊，質硬拒按，脅痛引背，入夜更甚，脘腹脹滿，納呆乏力，大便溏或干，舌質偏暗或有瘀斑瘀點，苔薄，脈弦細或澀。

1.2.3西醫診斷標準[2]? 符合原發性肝癌診斷標準：①甲胎蛋白≥400 μg/L，排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌等，并能觸及腫大、堅硬及有結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變;②甲胎蛋白<400 μg/L，排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌等，并有兩種影像檢查有肝癌特征的占位性病變，或有兩種肝癌標志物（DCP、GGT-II、AFU、CA19-9等）陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者;③有肝癌臨床表現，并有肯定的遠處轉移灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發現癌細胞），并能排除轉移性肝癌者;④肝穿刺活檢，宜在上述檢查不能明確診斷，而有明確肝占位時考慮。

1.3納入、排除與剔除標準

1.3.1納入標準? ①符合以上西醫診斷、中醫診斷標準和中醫辨證標準;②年齡40～65歲;③符合TACE適應證者[6]：原發性肝癌分期標準（中國抗癌協會肝癌專業委員會）原發性肝癌Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期的患者，肝功能分級Child-Pugh A或B級，體力狀態ECOG（Zubrod-ECOG-WHO 5分法）評分0～2分。

1.3.2排除標準? ①存在TACE禁忌證者[6]：嚴重肝功能障礙（Child-Pugh C級）;②腎功能損害者（肌酐>2 mg/dl或肌酐清除率<30 ml/min）;③合并活動性肝炎及其他部位感染的患者;④大量腹水，嚴重黃疸多臟器衰竭或惡液質狀態;⑤嚴重凝血障礙;⑥外周WBC及血小板嚴重缺乏（WBC<3.0×109/L，血小板<50×109/L）。

1.3.3剔除標準? ①未按規定治療，或無法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者;②未能按規定隨訪及檢驗者。

1.4方法

1.4.1對照組? 行TACE：在DSA監視下（美國GE公司型號330）下行經皮肝動脈灌注化療栓塞術，患者平臥DSA床，常規術野消毒、鋪無菌巾，2%利多卡因局部麻醉，行改良的塞丁格（Sedinger）技術行股動脈穿刺，在股動脈內置入動脈鞘管（5F動脈導管鞘），將RH導管選擇性的插入腹腔動脈，肝固有動脈、肝左或肝右動脈造影，在腫瘤內見大量碘化油沉積，周邊輕度染色，遂固定導管后經肝固有動脈動脈緩慢灌注入順鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675，20 mg/支）80 mg、氟尿嘧啶（山西亞寶藥業有限公司，國藥準字H20057995，0.25 g/支）1.0 g，隨后注入吡柔比星（浙江海正藥業有限公司，國藥準字H20045983，10 mg/支）40 mg+40%的碘化油（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31021603，10 ml/支）10 ml配成乳化劑，退出導管到肝固有動脈再次造影，腫瘤染色消失，操作完畢。每4周重復1次，3個周期為1個療程。

1.4.2治療組? 在對照組治療基礎上加逍遙方合大黃蟄蟲方湯劑口服。柴胡12 g、當歸10 g、白芍15 g、白術20 g、煨姜6 g、茯苓15 g、薄荷6 g、熟大黃10 g、桃仁10 g、干漆10 g、蟄蟲10 g、虻蟲10 g、水蛭2條、蠐螬10 g、甘草6 g，水煎服，1劑/d，脅痛甚者加川楝子、元胡、乳香、沒藥理氣活血止痛，氣虛神倦者加黨參、黃芪、黃精，納呆便溏者加蒼術、神曲、焦山楂、雞內金。每4周重復1次，3個周期為1療程。

1.5療效評價

1.5.1觀察指標? 比較兩組以下指標：①血液指標：肝功、血常規;②中醫癥候：肝區疼痛、腹脹、腰膝酸軟、潮熱、盜 汗、口干、乏力、食欲不振， 舌質舌苔、脈象。評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]觀察癥狀有按癥狀輕重分無（0分）、輕（1分）、中（2分）、重（3分）。③不良反應：依據WHO抗癌藥急性及亞急性反應分級標準，觀察并記錄化療栓塞術后兩組患者發熱、疼痛、脫發、粒細胞減少及惡心、嘔吐情況。

1.5.2療效評價? ①顯著改善：治療后臨床證候總積分值比治療前下降>70%;②部分改善：治療后臨床證候總積分值比治療前下降30%～70%;③無改善：治療后臨床證候總積分值比治療前下降<30%甚至增加。療效指數計算采用尼莫地平法：療效指數=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.5.3生活質量評分? 采用KPS評分（Karnofsky功能狀態評分標準：把患者的健康狀況視為總分100分，10分一個等級。分數越高，健康狀況越好，反之分數越低，健康狀況越差）治療前后比較，較治療前評分增加≥10分為改善，較治療前評分減少10分為下降，較治療前評分增加<10分為穩定。穩定提高率=（提高+穩定）/總例數×100%。

1.5.4遠期生存率? 從確診肝癌開始隨訪3、6、9、12個月時患者生存率情況。

1.5.5腫瘤客觀療效? 介入術前、術后肝臟CT或MRI檢查，測量瘤體大小。瘤體評價按WHO實體瘤評價標準：①完全緩解：可見腫瘤完全消失，并持續4周以上;②部分緩解：腫瘤兩個最大垂直直徑乘積縮小>50%（EASL）或病灶單徑線之和減少>30%（RECIST、mRECIST），無新病灶出現，并持續4周以上;③穩定：腫瘤兩個最大垂直直徑乘積之和縮小<50%、增大<25%（EASL）或病灶徑線之和介于增加<20%而減少<30%之間（RECIST、mRECIST），無新病灶出現，并持續8周以上;④惡化或進展：腫瘤兩個最大垂直直徑乘積之和增大超過25%（EASL）或病灶徑線之和增加>20%（RECIST、mRECIST），或有新病灶出現。總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總例數×100%。

1.6統計學方法? 采用SPSS 11.5 軟件包處理。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用？字2檢驗，兩率比較應用Raddit分析，P<0.05 差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者瘤體臨床治療效果比較? 治療組總有效率優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者甲胎蛋白、中醫癥候改善情況分析? 治療后，兩組患者甲胎蛋白、中醫癥候均有不同程度的改善，治療組的改善程度優于對照組（P<0.05），見表2、表3。

2.3兩組治療后生活質量比較? 治療后，治療組提高和穩定率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療組提高穩定率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）見表4。

2.4兩組患者生存時間比較? 治療后，3個月兩組生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;6、9、12個月的生存率比較，治療組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.5兩組術后不良反應發生率比較? 治療后，治療組術后不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表6。

3討論

原發性肝癌依據病理學分型可分為肝細胞肝癌、膽管細胞癌及混合型癌。隨著醫療術提高，采用TACE大大提高了其治療效果[2]，TACE既可以通過栓塞肝癌血供，使瘤體缺血、缺氧而逐漸壞死，又可以通過局部化療藥物釋放，抑制腫瘤生長、瘤體縮小，甚至壞死。但化療栓塞術會加重肝癌患者發熱、肝區疼痛、黃疸、胃腸道癥狀，也會導致骨髓抑制、肝腎功能損害等，嚴重影響患者生活質量，甚至影響患者遠期生存率。中醫對于肝癌的治療，通過辨病與辨證相結合，可以抑制腫瘤生長、改善患者癥狀、提高生活質量以及延長生存期。肝癌是一個綜合治療的過程，采取栓塞、化療為主輔以中藥治療的方法，對提高肝癌患者的療效，改善患者癥狀、提高生活質量、延長生存期具有重要作用。

祖國醫學并無原發性肝癌病名，根據其臨床表現為黃疸、鼓脹、脅痛等癥狀而歸屬中醫“癌病”“癥瘕”“脅痛”等范疇[5]。本病病位在肝，與脾胃腎等臟腑密切相關，病因有外感六淫、內傷七情、飲食失調、素有舊疾、脾胃素虛等，本病病機為脾胃氣虛、肝腎陰虛為本，氣滯血瘀、濕熱毒聚為標，屬本虛標實之證。標實以氣滯、血瘀、熱毒、水停為主。早在殷墟甲骨文就有“瘤”的記載。《靈樞·九針論》曰：“四時八風之客于經絡之中，為瘤病也”。漢代張仲景創制大黃蟄蟲丸、鱉甲煎等，現已成為治療腫瘤有效方劑。“癌”首見于《衛濟寶書》，將癌作為癰疽五發之一。明代張景岳《景岳全書》記載：“凡積聚之治，如經之云者，亦既盡矣，然欲總其要，不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”，對腫瘤的治療高度概括。中醫治療本病有著悠久的歷史和豐富的經驗，且治療有其獨到之處，副作用小，療效確切，因此我們深入研究中醫藥治療原發性肝癌的規律，并指導臨床，可以顯著提高肝癌患者療效。

目前臨床上中醫治療肝癌所見證候分型紛繁復雜，治療方法和方劑亦是多種多樣。本研究通過對最常見的證型尋探尋簡要治療方法以增強療效。結果顯示，逍遙方合大黃蟄蟲方加減聯合TACE治療原發性肝癌與對照組比較，治療組在腫瘤客觀緩解率（治療組86.67%，對照組66.67%）、癥狀癥候改善例數、甲胎蛋白轉陰率（治療組61.90%，對照組33.33%）、生活質量改善（治療組86.67%，對照組66.67%）、遠期生存時間均優于對照組，而且TACE術后綜合征發生例數治療組低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。

依據“見肝之病，當先實脾”的理論，將重點放在“行氣化瘀、健脾消積”之法上。究其原因：一者本病發病率高，難以治愈，涉及肝脾胃三臟，再者病久致肝郁脾虛，氣滯化瘀、血脈淤阻，故宜行氣化瘀、健脾消積。

大黃蟄蟲丸出自醫生張仲景《金匱要略》，本方劑主藥主要包括草木藥（熟大黃、桃仁、干漆）和蟲類藥（蟄蟲、虻蟲、水蛭、蠐螬）。前者可以活血祛瘀，攻熱下血，以通血閉;后者則有破血逐瘀，化瘀去積，散脈通經的功效。蟲類藥與草木藥形成雙重作用，發揮祛瘀活血，通絡營衛的協同功效。而輔藥中的地黃、白芍、甘草等又能滋養血脈，緩急止痛，諸藥調和。正如著名中醫尤在涇在其《金匱心典》中所言：“潤以濡其干，蟲以動其瘀，通以去其閉”。本方以通為補，祛瘀生新，緩中補虛。現代藥理研究發現其對機體有免疫調節作用[8]，大黃蟄蟲方治療惡性腫瘤的主要機理是通過增強患者的細胞免疫機能，提高宿主抗腫瘤能力，并減緩腫瘤的發展，增強患者的抗感染能力，減少患者感染次數。惡性腫瘤晚期必然虛極贏瘦，內有干血，符合虛勞瘀血的證治，故可選用大黃蟄蟲方治之。其治療惡性腫瘤的其他可能機制有：重建腫瘤硬變實質，改善周邊循環，防止腫瘤擴散;消除患者加速惡化的癥狀，緩解心理負擔，重建病愈信心等;該方亦有護肝及抗組織纖維化作用，如：改善肝臟微循環，消退門脈高壓、腹水或黃疸;抗炎抗病毒，抑制組織增生;改善肝細胞代謝功能，促進膽汁的分泌與排泄;抑制膽固醇，甘油三脂合成，阻止膽固醇在肝臟的沉積等。

逍遙散出《自太平惠民合劑局方》由當歸、白芍、柴胡、白術、煨姜、茯苓、薄荷組成，具有疏肝解郁、健脾和營作用，現代藥理研究表明其能降低谷草、谷丙轉氨酶，對肝損傷有明顯保護作用[9];還可有效改善腸預激綜合征如腹瀉;有研究顯示其具有抗腫瘤作用，可抑制實體腫瘤生長[10]。可見逍遙方合大黃蟄蟲方加減，柴胡行氣疏肝，當歸、白芍養血柔肝為君;云苓、白術、生姜、甘草健脾和胃，大黃、干漆、蟄蟲、桃仁、虻蟲、水蛭、蠐螬破血逐瘀、化瘀去積、散脈通經為臣，薄荷助柴胡疏肝解郁，柴胡同時為肝經引經藥為佐，甘草緩解之痛、調和諸藥為使。本方共湊行氣化瘀、健脾消積之效。西醫藥理具有抗腫瘤、調節免疫力、改善肝功能、緩解心理負擔、改善胃腸道癥狀等作用。

綜上所述，由此推論出逍遙方合大黃蟄蟲方加減聯合TACE治療原發性肝癌能更有效的改善患者生活質量、提高客觀緩解率、減少術后不良反應、延長遠期生存率，安全可靠。

參考文獻：

[1]Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015[J].Ca Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2]中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局.原發性肝癌診療規范（2017年版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（7）：635-647.

[3]田慧，夏景林.原發性肝癌介入治療中化療藥物劑量的研究進展[J].實用腫瘤雜志，2014，29（4）：299-302.

[4]郭修忠.中醫專方聯合TACE治療肝癌評價及健脾理氣抑瘤方療效回顧[D].廣州中醫藥大學，2014.

[5]張伯禮.中醫內科學[M].北京：人民衛生出版社，2012：324-333.

[6]童玉云，張磊，王家平，等.多西他賽聯合碘化油TACE治療原發性肝癌的應用[J].昆明醫科大學學報，2016，37（3）：60-66.

[7]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：207-225.

[8]聞海軍.加味大黃蟄蟲丸聯合IFN-α對慢性病毒性乙型肝炎的療效[J].檢驗醫學與臨床，2017，14（22）：3420-3422.

[9]王凱，陳萬群，陳古榮.逍遙合劑與功能主治有關的藥理學研究[J].重慶中草藥研究，2003，47（1）：43-45.

[10]李然，劉立萍，王哲，等.丹梔逍遙散對人乳腺癌MCF-7細胞株裸鼠移植瘤的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2016（2）：78-81.

收稿日期：2018-10-24;修回日期：2018-11-9

編輯/肖婷婷