miRNA及LncRNA在器官移植免疫排斥中作用的研究進(jìn)展

沈云志 王毅軍

摘要：器官移植是臨床上治療終末期器官衰竭的主要手段，關(guān)于器官移植免疫排斥的理論研究目前也非常深入和廣泛，但是對于移植術(shù)后出現(xiàn)的急性和慢性排斥反應(yīng)仍然沒有得到有效的控制。近年來，非編碼RNA（ncRNA）在免疫學(xué)中的作用成為人們研究的焦點(diǎn)，它是一類不具有編碼蛋白質(zhì)功能的單鏈RNA，其中包含兩種目前研究最熱的ncRNA，即miRNA和lncRNA。大量研究表明，這兩種ncRNA在免疫系統(tǒng)的功能方面起著重要的調(diào)控作用，以其為基礎(chǔ)的基因診斷和治療在控制器官移植免疫排斥中有著十分重大的前景和意義。本文總結(jié)了關(guān)于miRNA和lncRNA在免疫學(xué)和器官移植免疫排斥中的作用，以期實(shí)現(xiàn)對器官移植免疫排斥反應(yīng)的理想控制和移植物的長期存活。

關(guān)鍵詞：器官移植;免疫排斥;非編碼RNA

中圖分類號：R392.4? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.015

文章編號：1006-1959（2019）02-0043-05

近年來，器官移植已經(jīng)成為治療終末期器官衰竭的標(biāo)準(zhǔn)療法。最初的問題和并發(fā)癥主要包括移植器官的急性排斥反應(yīng)，由于免疫抑制療法的發(fā)展而逐漸減少。盡管實(shí)現(xiàn)移植物長期存活的治療方案已經(jīng)改善，但是急性和慢性排斥反應(yīng)仍然是威脅移植物存活的主要因素。目前臨床上急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率已經(jīng)降低，但移植物的5年以上存活率仍不理想[1]。現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用免疫抑制劑來控制排斥反應(yīng)以及同時(shí)防止受者因使用免疫抑制劑引起的嚴(yán)重感染仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。為了防止出現(xiàn)移植器官的急性排斥，受者的術(shù)后監(jiān)測至關(guān)重要，而目前在臨床上主要通過檢測患者術(shù)后血液中的一些指標(biāo)，比如在腎移植術(shù)后每日檢測血肌酐和尿素氮等。這些指標(biāo)的突然變化常常預(yù)示急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，但是需要進(jìn)一步的組織活檢等有創(chuàng)手段來證實(shí)。基于當(dāng)前檢測手段的弊端，許多研究小組一直致力于建立更靈敏的檢測手段證實(shí)急性免疫排斥的發(fā)生[2-5]。例如，對排斥反應(yīng)各階段的基因表達(dá)模式的變化進(jìn)行檢測;對受體術(shù)后血細(xì)胞中某些基因的mRNA表達(dá)水平進(jìn)行檢測，如Fas配體;對其他一些免疫相關(guān)標(biāo)志物，如IL-17、組織相容性復(fù)合體Ⅰ類鏈相關(guān)分子A或netrin-1進(jìn)行檢測;對特異性趨化因子和受體基因的表達(dá)進(jìn)行檢測，如IP-10、MIG和CCR5等進(jìn)行檢測。然而，這些方法仍存在較大的局限性，目前仍然需要尋找更好的器官排斥診斷和預(yù)后的標(biāo)志物。非編碼RNA成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，它是一類不具有編碼蛋白質(zhì)功能的單鏈RNA，按其長度不同可以分為兩大類，一類是長度超過50個(gè)堿基的RNA家族，包括長鏈非編碼RNA（lncRNA）、小核仁RNA（small nucleolar RNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA）和核糖體RNA（rRNA）等;另一類是長度小于50 個(gè)堿基的RNA 家族，包括微小RNA（miRNA）、小干擾（siRNA）和PIWI 相互作用RNA（piRNA）等，目前大部分研究人員都將目光聚焦在miRNA 和lncRNA 這兩類分子上。

1 miRNA與移植免疫

隨著對miRNA研究的不斷廣泛和深入，研究人員發(fā)現(xiàn)miRNA在器官移植免疫排斥過程中起著十分重要的調(diào)控作用，這預(yù)示著以miRNA為基礎(chǔ)的基因診斷和治療在控制器官移植免疫排斥中有著十分重大的前景和意義。

1.1 miRNA概述? miRNA是一種大小約21～23個(gè)堿基的單鏈小分子RNA，是由具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的約70～90個(gè)堿基大小的單鏈RNA前體經(jīng)過Dicer酶加工后生成。盡管到目前為止對于miRNA與免疫功能關(guān)系的認(rèn)識仍然處于起步階段，但是對它們的深入研究正逐步改變我們對于免疫系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)展以及免疫功能的調(diào)控方面的認(rèn)識[6]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在淋巴細(xì)胞的生成、發(fā)育與免疫功能過程中發(fā)揮重要作用。Chen CZ等[7]通過構(gòu)建miRNA文庫的方法，發(fā)現(xiàn)在造血干細(xì)胞中過表達(dá) miR-181a后，B細(xì)胞的數(shù)量顯著上升，推測miR-181a主要調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞，特別是B淋巴細(xì)胞的分化;在動物模型中，過表達(dá)miR-181a后還能減少T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，尤其是CD8+ T細(xì)胞;此外，miR-181a還通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）的敏感性，從而在T細(xì)胞發(fā)育成熟過程中發(fā)揮調(diào)控作用。miR-150是另一個(gè)與T細(xì)胞、B細(xì)胞發(fā)育成熟相關(guān)的miRNA。研究發(fā)現(xiàn)，在造血干細(xì)胞中過表達(dá)miR-150后，成熟B細(xì)胞的數(shù)量會顯著下降[8]。miR-16在單核、中性粒細(xì)胞和CD8+ T、CD4+ T等多數(shù)細(xì)胞和組織中高表達(dá)，推測其在調(diào)控細(xì)胞周期上具有重要的作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，miR-16能快速降解在3′非翻譯區(qū)含有豐富AU的調(diào)控元件，包括TNF-α、IL-8、IL-6等，推測miR-16可抑制過度的炎性反應(yīng)[9]。這些研究揭示，miRNA在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中均發(fā)揮重要作用。

1.2 miRNA在器官移植免疫排斥中的作用? 有研究曾應(yīng)用受體尿和外周血的某些mRNA表達(dá)譜來監(jiān)測腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生[10]。這表明不同的mRNA表達(dá)能夠作為一種無創(chuàng)的檢測手段來預(yù)測移植免疫排斥的狀態(tài)。進(jìn)一步研究證據(jù)也提示，與上述mRNA類似，miRNA的表達(dá)譜也可以預(yù)測同種異體移植物的免疫排斥狀態(tài)。Nankivell BJ通過對腎移植術(shù)后進(jìn)行活檢并分析miRNA的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，急性排斥反應(yīng)組中的腎組織標(biāo)本共有365種miRNA表達(dá)水平出現(xiàn)顯著性差異[11]。這項(xiàng)研究表明不同表達(dá)水平的miRNA能夠區(qū)分急性免疫排斥組織和健康組織，急性排斥反應(yīng)和腎功能的變化能夠通過高精度檢測移植物中的miRNA表達(dá)水平來證實(shí)。另有研究發(fā)現(xiàn)，在急性排斥患者中，外周血及單個(gè)核細(xì)胞中的某些miRNA，如miR-142-5p，miR155和miR223，出現(xiàn)高表達(dá)。在供體器官內(nèi)，miR146a/b的表達(dá)水平在急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)較對照組顯著升高，而這種miRNA在Th1細(xì)胞中特異性相關(guān)，這同樣也證實(shí)了單一的miRNA能夠作為急性排斥反應(yīng)的生物標(biāo)志物[12]。另外，Van Caster P等發(fā)現(xiàn)急性排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，miR223在T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞中高表達(dá)[13]。在腎移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)過程中，腎組織中NKCK-2 mRNA的表達(dá)與miR-30-3P和miR-10存在相關(guān)性，而且這兩種miRNA的表達(dá)水平的改變能夠影響移植腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞中免疫細(xì)胞的浸潤。Sarkar RS等應(yīng)用微陣列技術(shù)和RT-PCR技術(shù)分析并確認(rèn)了急性排斥反應(yīng)的腎臟組織中差異性表達(dá)的71種miRNA，其中12種miRNA表達(dá)上調(diào)，例如miR-324-3p和miR-611;8種miRNA表達(dá)下調(diào)，包括miR-125a和miR-31。這些結(jié)果表明miRNA可以用來作為急性移植排斥反應(yīng)中的生物標(biāo)志物[14]。

另外，缺血再灌注損傷與供體器官的功能密切相關(guān)，嚴(yán)重者能夠?qū)е缕鞴俟δ苷系K和增加受體的死亡率。因此，除了觀察急性排斥反應(yīng)外，研究人員還研究了移植器官缺血再灌注損傷過程中的miRNA的表達(dá)變化。在小鼠腎移植模型中，Godwin JG等分析了腎移植術(shù)后缺血再灌注損傷過程中miRNA的表達(dá)譜的變化，發(fā)現(xiàn)在熱缺血再灌注損傷中有9種miRNA的表達(dá)水平較對照組有顯著差異[15]。

總之，miRNA作為一種有效的生物標(biāo)志物來監(jiān)測器官移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，具有非常高的可行性。但是，對于不同來源的器官移植以及如何來精準(zhǔn)檢測還需要研究人員和臨床醫(yī)生進(jìn)一步的分析和探討。

2 LncRNA與移植免疫

隨著RNA芯片、RNA 測序等技術(shù)的發(fā)展，lncRNA在細(xì)胞生物學(xué)活動中的調(diào)控作用逐漸成為研究的熱點(diǎn)，它的異常表達(dá)與人類很多疾病如腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、器官移植免疫排斥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切的聯(lián)系。

2.1 LncRNA概述? LncRNA的定義是長度大于200個(gè)核苷酸的非蛋白質(zhì)編碼RNA。大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組研究揭示了蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄過程包括lncRNA。最新的研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞生理過程中能夠調(diào)控多種基因的表達(dá)。雖然研究人員已經(jīng)在幾乎所有的免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了lncRNA，但其功能目前仍不清楚[16]。某些研究人員已經(jīng)證實(shí)lncRNA能夠在初始免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)出現(xiàn)，而且在免疫調(diào)控過程中發(fā)揮著重要的作用[17-20]。深入研究lncRNA在免疫應(yīng)答中的調(diào)控機(jī)制能夠幫助臨床上更好的治療免疫相關(guān)疾病。

根據(jù)LncRNA在基因上所處位置的不同將其分為多個(gè)亞類，如基因間lncRNA、正義lncRNA、反義lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、增強(qiáng)子lncRNA等[21，22]。雖然lncRNA在功能上與mRNA不同，但是lncRNA和mRNA的產(chǎn)生過程卻非常相似。大多數(shù)lncRNA大部分lncRNA同樣由RNA聚合酶Ⅱ催化轉(zhuǎn)錄而來，但其序列保守性不高且表達(dá)豐度較低，在組織和細(xì)胞中表現(xiàn)出較強(qiáng)的特異性[23]。lncRNA通過核苷酸堿基配對或通過RNA折疊形成的結(jié)構(gòu)域來與DNA，其他RNA和蛋白質(zhì)相互作用。這些特性賦予lncRNA多種功能以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。盡管目前已了解的lncRNA數(shù)量眾多，而且各自作用于不同的效應(yīng)蛋白，但是歸結(jié)起來有四種作用機(jī)制[24-29]：①lncRNA能夠通過充當(dāng)信號分子來發(fā)揮作用。在特定的免疫環(huán)境和刺激條件下，lncRNA在某些細(xì)胞和組織中呈現(xiàn)特異性表達(dá)，這表明lncRNA能作為信號分子來參與轉(zhuǎn)錄過程;②lncRNA通過競爭性結(jié)合其靶基因來負(fù)性調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄過程;③lncRNA能直接結(jié)合與其靶效應(yīng)蛋白來調(diào)控核糖核蛋白復(fù)雜序列的特定位點(diǎn);④lncRNA通過將多種效應(yīng)蛋白或復(fù)合物的亞基結(jié)合在一起來調(diào)控下游的功能蛋白的活性。

在正常體內(nèi)環(huán)境中，許多l(xiāng)ncRNA在所有的組織細(xì)胞內(nèi)呈基礎(chǔ)表達(dá)水平來參與維持細(xì)胞功能[30]。許多l(xiāng)ncRNA被證實(shí)參與多條免疫應(yīng)答信號通路，其表達(dá)水平在不同的免疫環(huán)境下而有所不同。例如，lncRNA在在病毒感染的細(xì)胞[31]和TLR4或TLR2配體刺激下的樹突細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中[19，20]的表達(dá)水平發(fā)生改變。lincRNA-Cox2，AS-IL1和PACER的表達(dá)水平在LPS刺激下的巨噬細(xì)胞中通過NF-κB信號通路上調(diào)[32，33]。類似地，LP刺激下，IL1β-eRNA，IL1β-RBT46和lnc13在人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中也通過NF-κB信號通路被誘導(dǎo)表達(dá)[34，35]。NF-κB相關(guān)性lncRNA（NKILA）在IL-1β和TNF-α刺激下被誘導(dǎo)表達(dá)[36]，與之相反的是，lincRNA-EPS在LPS刺激下下調(diào)表達(dá)[37]。總之，在不同的刺激環(huán)境中，lncRNA的表達(dá)水平發(fā)生了變化，并且可能以分子信號身份在不同的免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

許多l(xiāng)ncRNA可以通過多種方式來增強(qiáng)炎癥免疫應(yīng)答，例如增加促炎細(xì)胞因子或相關(guān)炎癥靶基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，或增強(qiáng)某些相關(guān)炎癥信號通路。THRIL是TLR2激活后被誘導(dǎo)表達(dá)的lncRNA之一，敲除炎癥細(xì)胞中THRIL的表達(dá)能夠抑制TNF-α的分泌[38]。在單核細(xì)胞增生李斯特氏菌的感染和TLR1-4刺激條件下，AS-IL-1α通過NF-κB信號傳導(dǎo)上調(diào)其表達(dá)[33]。而AS-IL-1α是IL-1的誘導(dǎo)表達(dá)所需的。抑制AS-IL-1α的表達(dá)能夠降低H3K9的乙酰化水平并減少RNA聚合酶Ⅱ與轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的結(jié)合，這表明AS-IL-1α能夠特異性的調(diào)節(jié)TLR4激活后的IL-1α的表達(dá)。此外，某些eRNA，例如IL1β-eRNA和IL1β-RBT46由于是從增強(qiáng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄而來的，在LPS刺激TLR4條件下在細(xì)胞核內(nèi)通過NF-κB信號通路誘導(dǎo)產(chǎn)生。在免疫活化細(xì)胞中特異性的將兩者共同敲除能夠抑制炎癥因子IL-1β和CXCL8的表達(dá)[39]。相對應(yīng)的，另外一些lncRNA被證實(shí)能夠通過多種方式來抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)，比如通過抑制炎癥因子的表達(dá)，或抑制相關(guān)炎癥信號通路。例如，LPS刺激條件下lincRNA-EPS在巨噬細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)[37]。lincRNA-EPS缺陷型小鼠在接受LPS刺激時(shí)能產(chǎn)生較高水平的炎癥因子和發(fā)生更高水平的LPS誘導(dǎo)致死率。另外一種抑制免疫應(yīng)答的重要LncRNA是Lethe，在免疫細(xì)胞內(nèi)敲除其表達(dá)能夠上調(diào)NF-κB信號通路相關(guān)靶基因的表達(dá)，其機(jī)制是Lethe能夠通過直接結(jié)合p65同源二聚體而抑制p65與相關(guān)靶基因的結(jié)合。同樣的，lincRNA-NKILA也被研究人員證實(shí)能夠抑制炎癥相關(guān)信號通路[35]。

2.2 LncRNA在器官移植免疫排斥中的作用? 盡管目前l(fā)ncRNA在免疫系統(tǒng)中的作用已有較深入的認(rèn)識，但是對于lncRNA 在器官移植免疫排斥中作用的研究卻剛剛起步。Chen W等[40]在其研究中通過基因芯片技術(shù)分析腎移植術(shù)后出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)時(shí)腎組織中l(wèi)ncRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，急性排斥反應(yīng)發(fā)生后某些lncRNA出現(xiàn)差異性表達(dá)，而進(jìn)一步對其進(jìn)行生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)這些lncRNA與移植后免疫激活和炎癥密切相關(guān)。其中一種重要的lncRNA-ATB在腎移植后急性排斥受體腎組織切片中明顯高表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的lncRNA-ATB可通過競爭性結(jié)合miR-200c而促進(jìn)供體器官的炎癥反應(yīng)[41]。還有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB與免疫抑制劑對腎組織的毒性存在相關(guān)性，環(huán)孢素（CsA）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用在過表達(dá)ATB的腎細(xì)胞中顯著增強(qiáng)。Gu G等[42]在其研究中對腎移植術(shù)后患者的尿液標(biāo)本進(jìn)行l(wèi)ncRNA的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種顯著差異性表達(dá)的lncRNA-RP11，該lncRNA在出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)患者的尿液中的表達(dá)明顯升高，但是在經(jīng)過免疫抑制控制急性排斥反應(yīng)后，其表達(dá)水平逐漸恢復(fù)正常。后續(xù)生物信息學(xué)研究表明這種lncRNA與炎癥表達(dá)密切相關(guān)。這同樣表明lncRNA與器官移植免疫排斥過程密切相關(guān)，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。還有研究人員[43]在小鼠同種異體心臟移植模型中發(fā)現(xiàn)兩種lncRNA（A930015D03Rik和lincRNA1055）與同系對照組相比，在供心中表達(dá)顯著上調(diào)，進(jìn)一步生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)兩者與免疫排斥過程中Th1細(xì)胞的活化密切相關(guān)。進(jìn)一步在人類基因組中篩選出與兩者匹配度最高的lncRNA，發(fā)現(xiàn)其在腎移植術(shù)后發(fā)生急性排斥反應(yīng)后腎組織中的表達(dá)高于對照組。以上研究說明特定lncRNA有可能成為新的標(biāo)志物，用來早期診斷或預(yù)測移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)。

綜上所述，作為非編碼RNA的重要分子，miRNA及LncRNA在器官移植免疫排斥中起著重要的調(diào)控作用。針對兩者在免疫排斥中的特異性表達(dá)變化，能夠幫助我們尋找新的免疫排斥標(biāo)志物以及進(jìn)一步深入研究器官移植免疫排斥的機(jī)制。

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收稿日期：2018-11-11;修回日期：2018-11-20

編輯/楊倩