人類免疫缺陷病毒陰性老年人新型隱球菌感染的危險(xiǎn)因素

陳靜 周紅輝 張躍其 高世超 張才成

(1江西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系，江西 南昌 330201；2濰坊市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科；4南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)

新型隱球菌是環(huán)境中普遍存在的一種真菌，可以感染體內(nèi)所有器官〔1〕。輕度的新型隱球菌感染患者表現(xiàn)為局灶性肺部感染，重度感染患者可出現(xiàn)播散性菌血癥或腦膜炎而危及生命〔2〕。新型隱球菌感染是一個(gè)日益突出的全球性健康問題，病死率高。隨著免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用及糖尿病、自身免疫疾病及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的逐漸增多，隱球菌感染發(fā)病率呈上升趨勢〔3〕。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心估計(jì)，世界范圍內(nèi)每年大約有100萬的新發(fā)新型隱球菌性腦膜炎(CNM)患者〔4〕。與西方國家相比，我國新型隱球菌感染者主要發(fā)生于人類免疫缺陷病毒(HIV)陰性老年人群〔5〕。目前關(guān)于此部分人群新型隱球菌感染危險(xiǎn)因素分析及預(yù)后鮮有報(bào)道〔6〕，為此，本文針對HIV陰性的隱球菌感染患者進(jìn)行多中心回顧性隊(duì)列研究。

1 資料與方法

1.1資料 收集2006年1～12月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、濰坊市人民醫(yī)院及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院住院患者中診斷為新型隱球菌感染者259例(病例組)，年齡≥60歲，病案記錄中國際疾病分類(ICD)-9診斷代碼均明確包含117.5(新型隱球菌感染)，并且無AIDS診斷。156例CNM患者(CNM組)經(jīng)乳膠凝集試驗(yàn)抗原陽性及腦脊液培養(yǎng)確診〔7〕，132例新型隱球菌肺炎(CNP)患者(CNP組)及其他部位感染〔皮膚黏膜隱球菌感染(MC)者12例，泌尿系隱球菌感染者4例，其他部位感染3例〕確診需在標(biāo)本培養(yǎng)中檢測到隱球菌和(或)病理學(xué)檢查陽性，48例同時(shí)患有CNM和CNP(CNM+CNP組)。按入院日期、年齡、性別比例進(jìn)行匹配，使用隨機(jī)數(shù)發(fā)生器為每位病例組樣本按1∶3隨機(jī)選擇符合匹配標(biāo)準(zhǔn)的對照樣本，以同期住院無CNM及CNP的777例患者為對照組。

1.2方法 對入選的病例進(jìn)行回顧性分析，使用epidata軟件錄入數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)由雙人獨(dú)立記錄審核。新型隱球菌感染患者均接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案〔8〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Logistic逐步回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1流行病學(xué)特征比較 CNM組、CNP組、MC組年齡和性別等一般資料見表1。基礎(chǔ)疾病及潛在危險(xiǎn)因素在CNM及CNP組中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2住院死亡率分析 CNM組住院病死率顯著高于CNP組〔12.80%(20/156)，5.30%(7/132)，P=0.029〕。(CNM+CNP)組的死亡率〔31.25%(15/48)〕較CNM組〔4.63%(5/108)〕或CNP組〔2.38%(2/84)〕明顯增高(P<0.001)。CNM組患者中肝硬化失代償期患者住院期間死亡率較非肝硬化失代償期人群顯著增高〔38.89%(7/18)，10.87%(15/138)，P=0.044〕；CNP組中肝硬化失代償期患者死亡率較非肝硬化失代償患者明顯增高〔25.00%(3/12)，3.33%(4/120)，P=0.017〕。

2.3CNM的危險(xiǎn)因素 免疫抑制劑(OR=3.87，95%CI：2.02～4.31，P<0.01)、肝硬化失代償期(OR=8.41,95%CI:1.60～61.21,P<0.01)與自身免疫病(OR=2.05,95%CI:1.37～2.85,P<0.05)為CNM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4CNP的危險(xiǎn)因素 免疫抑制劑(OR=8.33,95%CI:1.93～35.98)、肝硬化失代償期(OR=7.31,95%CI:1.21～57.51)、糖尿病(OR=2.81,95%CI:1.26～3.07)及自身免疫病(OR=3.09，95%CI:1.12～3.66)是CNP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。

2.5其他新型隱球菌感染的危險(xiǎn)因素 免疫制劑(OR=5.78，95%CI：1.36～24.63)及外傷(OR=4.89，95%CI：1.24～19.3)為皮膚黏膜感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而泌尿系感染人群中無危險(xiǎn)因素。

3 討 論

本研究首次將常見隱球菌感染類型進(jìn)行了危險(xiǎn)因素分析，由多中心獲取較多樣本，證實(shí)肝硬化失代償期是侵襲性隱球菌病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新型隱球菌可以通過攝入污染的食物感染〔9〕，肝硬化失代償期側(cè)支循環(huán)的開放使攝入的隱球菌繞過肝臟直接進(jìn)入腔靜脈循環(huán)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致肺炎并可傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外肝硬化失代償期患者攝入不足、趨藥性〔10〕及淋巴細(xì)胞低反應(yīng)性〔11〕也與隱球菌感染相關(guān)。

由于患者體液免疫及細(xì)胞免疫功能障礙進(jìn)一步增加了侵襲性隱球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。本研究中肝硬化失代償期患者的高死亡率與Jean等〔12〕報(bào)道一致。自身免疫性疾病患者特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者中噬菌細(xì)胞及T細(xì)胞功能障礙與隱球菌感染密切相關(guān)，而與所服用的治療藥物無關(guān)〔13〕，本研究證實(shí)自身免疫性疾病為隱球菌肺炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。新型隱球菌的毒力取決于CAs〔14〕。CAs，如環(huán)孢素和他克莫司具有體外抗隱球菌功能〔13〕，當(dāng)與其他免疫抑制劑配伍使用時(shí)，可減輕其他抑制劑增加新生隱球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中CAs+其他免疫抑制劑組與其他免疫抑制劑組發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.79，P>0.05)，這可能與目前使用CAs類藥物的患者數(shù)量少有關(guān)，后期可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。在泌尿系隱球菌感染組中，由于樣本數(shù)量少無法取得分析結(jié)果。皮膚黏膜組織的隱球菌感染目前尚無大樣本的風(fēng)險(xiǎn)因素分析。由直接接種而出現(xiàn)的原發(fā)性隱球菌皮膚黏膜感染很少〔15〕。通常在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力低下時(shí)，外傷是皮膚黏膜隱球菌感染的誘因〔15〕。本研究12例皮膚黏膜感染者中均為繼發(fā)感染，最常見誘因?yàn)榉妹庖咭种苿?n=7)，其次為外傷(n=8)。綜上，自身免疫性疾病、肝硬化失代償期和免疫抑制劑為HIV陰性老年CNM和CNP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。免疫抑制劑和外傷為皮膚黏膜感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。