重癥急性腦血管病引發多器官功能障礙綜合征機制的初步研究

樊敬峰

（大連市友誼醫院N-ICU 遼寧 大連 116001）

重癥急性腦血管病患者能否度過急性期，與是否伴發全身炎性反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）及多器官功能障礙綜合征(multi-organ dysfunction syndrome，MODS)密切相關[1]。文獻報道，重癥急性腦血管病合并MODS的發生率為11.71%，而死亡率高達45.37%[2]。因此針對腦血管病急性期器官功能障礙發生機制以及治療方面的研究具有十分重要的意義。SIRS是MODS發病的基礎。近年來隨著基礎臨床研究的進展，普遍認為SIRS來源于局部的炎癥反應，繼而引起機體免疫炎癥反應的紊亂，從而促使SIRS的發生[3]。在這其中，尤其值得關注的是：全身炎癥反應能夠導致免疫細胞凋亡程序發生改變，后者反過來又進一步加劇了免疫炎癥反應的紊亂。SIRS的出現既涉及細胞因子導致的炎性反應失控，又和免疫功能失調密切相關。本研究擬從腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor-a，TNF-a)和單核細胞HLA-DR/CD14兩方面研究重癥急性腦血管病患者上述兩種物質的變化，進而揭示重癥急性腦血管病患者MODS的發生機制。

1.資料和方法

1.1 一般資料

2014年11 月—2016年4月大連市友誼醫院神經內科重癥監護病房收治的重癥急性腦血管病患者38例，其中男25例，女13例，年齡69～87歲，平均年齡76.73歲，對照組20例，其中男13例，女7例，年齡58～81歲，平均年齡72.15歲，急性腦血管病診斷符合1995年全國第四屆腦血管病會議診斷標準，且經過頭顱影像學檢查確認，其中腦梗死30例，腦出血8例，入組患者均合并意識障礙，GCS評分小于12分，依據1991年ACCP制定的標準，診斷SIRS，合并2個或2個以上器官功能障礙，診斷MODS[4]。排除標準如下：（1）14天內有感染者；（2）合并心、肺、肝、腎等臟器慢性功能不全者；（3）合并惡性腫瘤、免疫系統疾病以及近期腎上腺皮質激素等影響免疫功能藥物使用史；（4）6個月內手術、外傷以及急性心腦血管病史。

本研究獲得大連市友誼醫院倫理委員會的同意，所有入組患者均得到患者及其家屬的同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有入組患者以及受試者均在發病后第1、7天患者組1患者組2分別抽取靜脈血3毫升，3000轉高速離心后取上清液，-20℃冰箱保存備用。TNF-a測定采用放射免疫法測定，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。HLA-DR/CD14購自美國BD公司，采用流式細胞儀檢測，細胞分析軟件進行免疫熒光陽性細胞百分率的計算。所有操作按照說明書嚴格執行

1.3 統計學處理

分析采用SPSS19.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準（±s）表示，組間均數比較用t檢驗。P＜0.05表示有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者一般比較兩組患者在年齡、性別以及GCS評分方面無差異（P＞0.05）。

2.2 同對照組相比，重癥急性腦血管病患者血清中TNF-a含量在發病第1天即明顯升高（P=0.027），動態觀察顯示，重癥急性腦血管病患者7天時死亡9例，剩余患者29例，死亡率23.68%。在發病后7天檢測存活患者血中TNF-a含量進一步升高，具有統計學意義（P=0.035），見表1。

表1 重癥急性腦血管病患者血中TNF-a含量測定值

2.3 重癥急性腦血管病患者血單核細胞HLA-DR/CD14的表達即明顯下降，雖未達到＜30%的診斷標準[5-6]，但同對照組比較，下降具有明顯統計學意義（P=0.0035）。進一步動態觀察，患者血單核細胞HLA-DR/CD14的表達有繼續下降的趨勢，但不具有統計學意義（P=0.057），見表2。

表2 重癥急性腦血管病患者血單核細胞HLA-DR/CD14的表達

3.討論

急性腦血管病急性期患者死亡除與病灶部位、大小、是否中線移位、患者年齡、基礎疾病等因素有關外，目前認為合并多器官功能障礙綜合征是腦血管病急性期死亡的主要原因之一，而來源于局部的炎癥反應的SIRS是多器官功能障礙的基礎。

研究發現機體在遭受感染、創傷、缺血等應激刺激時，心、肺、肝、腎等臟器的單核巨噬細胞系統激活，分泌產生TNF-a，后者作為初始物質激活下游細胞因子網絡系統，從而導致全身代謝亢進、微血管受損、毛細血管滲漏，心肌抑制、血液動力學變化等病理過程，繼而SIRS發生[7]。在目前對SIRS的研究中，過度的炎癥反應與早期的免疫抑制同時存在[3]，單核細胞上HLA-DR/CD14功能在于向淋巴細胞提呈抗原，另外也參與淋巴細胞的增殖、分化以及成熟[5-6]。本研究從炎癥反應、免疫異常兩方面，發現重癥急性腦血管病患者在發病后24小時內血TNF-a水平明顯增高，血HLA-DR/CD14明顯降低，提示在重癥腦血管病急性期組織的損傷即可應答性產生TNF-a，且反應靈敏，TNF-a的產生誘導下游瀑布式細胞因子的激活，重要臟器微循環障礙，促使SIRS的出現[8]。另外，本研究中血HLA-DR/CD14的降低，說明在重癥急性腦血管病急性期即存在免疫功能抑制，雖然研究中發現病例組血HLA-DR/CD14的降低未達到＜30%的診斷標準，但與對照組比較，存在統計學差異，因此可認為重癥急性腦血管病急性期至少存在明顯的免疫功能損害。而且進一步發現隨著重癥急性腦血管病病情演變，HLA-DR/CD14的表現有繼續下降的趨勢。

本研究進一步證實TNF-a參與了重癥急性腦血管病SIRS、MODS的發生、發展過程，另外本研究從免疫角度論證了重癥急性腦血管病SIRS、MODS的出現與免疫功能損害有關。重癥急性腦血管病SIRS、MODS的出現既涉及過度炎癥反應，同時存在免疫損害。提示從抑制炎癥反應、刺激免疫功能雙方面來診治重癥急性腦血管病的可行性。

但是，在重癥腦血管病領域，導致腦血管病發生的病因、發病機制不同，合并MODS發生的機制亦可能不同，因此，進一步對重癥急性腦血管病進行病因分層，繼而研究其導致MODS的發生機制很有裨益。