載脂蛋白B與載脂蛋白A-I比值與糖尿病合并冠心病關系的研究

秦忠豪， 楊 雪， 季舒亞， 李炳玉， 趙冬冬， 彭文輝

(1. 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院急診科，上海 200072； 2. 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200072)

2型糖尿病顯著增加動脈粥樣硬化的風險，不僅增加冠心病(coronary artery disease, CAD)發(fā)病率而且嚴重影響冠心病患者的預后。目前，我國糖尿病發(fā)病率以及糖尿病合并血管不良事件的發(fā)生率正日益增長[1-2]。糖尿病患者相比非糖尿病患者患CAD的可能性更高[3]，因此早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CAD的危險因素非常重要。

越來越多的證據(jù)顯示，血脂異常有導致心血管疾病的風險。有研究[4]報道，糖尿病患者的動脈粥樣硬化可能是由于中密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL)和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)，脂蛋白a[Lp(a)]和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平升高引起。LDL水平與冠心病之間的聯(lián)系被廣泛接受，是二級預防中血脂管理的主要治療目標，但并不能有效預測心血管事件。HDL是CAD的另一個潛在危險因素，但對心血管疾病的預測準確性有限。

載脂蛋白B(apolipoprotein B, Apo B)存在于LDL、IDL和VLDL顆粒中，每種脂蛋白顆粒中僅存在一種Apo B分子，因此Apo B水平反映了動脈粥樣硬化的整體水平。相應的，Apo A-I是HDL的主要結構蛋白，與HDL顆粒的數(shù)量密切相關，所以Apo A-I濃度可能是HDL血漿水平的決定因素[5]。因此Apo B與Apo A-I的比例在理論上是脂代謝紊亂的理想標記。越來越多的數(shù)據(jù)表明，Apo B/Apo A-I是預測未來CVD(cardiovascular diseases, CVD)發(fā)病風險的有力指標[6]。然而，許多糖尿病患者的LDL和總膽固醇TC水平在正常范圍內(nèi)，因此Apo B/Apo A-I是否可以獨立于其他血脂指標用于預測CAD風險在糖尿病患者中可能有著重要的研究價值。

據(jù)了解，目前還沒有關于Apo B/Apo A-I比率是否可以獨立于其他血脂指標風險評估的研究。因此，本研究旨在評估糖尿病患者Apo B/Apo A-I是否與經(jīng)過血管造影證實的冠心病有關聯(lián)，是否可以作為獨立于其他傳統(tǒng)脂代謝紊亂指標而預測冠心病的風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年7月—2016年12月在同濟大學附屬第十人民醫(yī)院接受冠狀動脈(冠脈)造影檢查的2300例患者入選此研究。冠脈造影適應證為胸痛或疑似冠心病患者。有過冠脈造影史，心肌梗死病史或1型糖尿病史的患者被排除。冠脈造影根據(jù)標準Judkins法進行。如果1條或多條冠脈狹窄≥50%，則為CAD組。如果冠脈狹窄均<50%，則為非冠心病組。高血壓定義為靜息收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒張壓≥90mmHg或接受藥物治療。糖尿病狀態(tài)定義為有糖尿病病史并且規(guī)律使用控制藥物或空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L。為了避免應激效應，在受試者身心狀況穩(wěn)定時進行空腹血糖水平或餐后血糖檢測。

1.2 方法

血樣本于患者空腹取得，測定所有患者TC，TG、HDL、Apo B、Apo A-I和Lp(a)。

血清TC和TG水平通過自動酶法測量。LDL、HDL、和Lp(a)通過連續(xù)超速離心分離血清中的脂蛋白后通過免疫比濁法測量。使用商業(yè)試劑盒(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德國)通過免疫比濁法測量Apo A-I和Apo B的濃度。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 基線特征

共計非糖尿病患者1700例和糖尿病患者500例。在糖尿病組中，非CAD患者155例，CAD患者345例。糖尿病組和非糖尿病組中，CAD患者中男性比例更高(非糖尿病組P<0.001)，(糖尿病組P<0.001)，CAD組患者的年齡顯著大于非CAD組患者(非糖尿病組P<0.001)，(糖尿病組P<0.001)，CAD組中吸煙的患者更多(非糖尿病組P<0.001)，(糖尿病組P=0.032)，見表1。

表1 基線數(shù)據(jù)

1mmHg=0.133kPa

在非糖尿病組和糖尿病組中，冠心病組與非冠心病組之間收縮壓、空腹TG和TC差異無統(tǒng)計學意義。在非糖尿病組中，冠心病組的LDL(P=0.013)，non-HDL(P=0.01)，TC/HDL(P<0.001),舒張壓(P=0.037)和Apo B(P<0.001)顯著高于非冠心病組，但這些差異在糖尿病組中無統(tǒng)計學意義。同樣在非糖尿病組中，HDL水平(P<0.001)，Apo A-I(P<0.001)和Apo B/Apo A-I(P<0.001)在非冠心病組和冠心病組中差異有統(tǒng)計學意義。在糖尿病組中非冠心病與冠心病亞組之間HDL(P=0.004)、Apo A-I(P<0.001)、Apo B/Apo A-I(P=0.023)差異也具有統(tǒng)計學意義。

2.2 相關性分析

在非糖尿病組，冠心病的危險度隨著TC，LDL，NON-HDL，TC/HDL，Apo B和Apo B/Apo A-I的每四分位數(shù)增加而增加，隨著HDL水平或Apo A-I的每四分位數(shù)的減少而減少(P均<0.05)，見表2。冠心病風險估計最高的是TC/HDL膽固醇比率[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度為2.27(95%CI： 1.68～3.06;P<0.001)]和Apo B/Apo A-I(最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度為2.33[95%CI： 1.74～3.12);P<0.001，線性)。在同時調(diào)整了HDL，ApoA和ApoB/Apo A-I的多變量分析中，Apo A-I與冠心病危險度的相關性無顯著關系。而HDL[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度，0.57(95%CI： 0.39～0.85);P=0.035]和Apo B/Apo A-I[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度，1.39(95%CI： 0.86～2.25);P=0.027]差異仍然具有統(tǒng)計學意義。

表2 非糖尿病人群血脂指標四分位數(shù)與冠心病風險(模型1)

模型1： 采用考慮了性別、年齡、高血壓和吸煙等因素的非條件Logistic回歸法計算危險度；OR： 危險度

在糖尿病組中，冠心病的危險度隨著HDL水平或Apo A-I每四分位數(shù)下降而下降，隨著Apo B/Apo A-I比率的每四分位數(shù)增加而增加。風險估計為HDL[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度，0.39(95%CI： 0.21～0.75)，P=0.017，線性]或Apo A-I[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度，0.38(95%CI： 0.21～0.70)，P=0.004，線性]和Apo B/Apo A-I比率每四分位數(shù)的增加[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度，2.10(95%CI： 1.19～3.71);P=0.025，線性]，見表3。當HDL，Apo A和Apo B/Apo A-I共同代入模型2時，HDL和Apo A-I與冠心病危險度的相關性無顯著關系，只有Apo B/Apo A-I比率有統(tǒng)計學意義[最高四分位數(shù)危險度vs最低四分位數(shù)危險度3.53(95%CI： 1.33～9.38)，P=0.003,線性]，見表4。

2.3 判別能力分析

在非糖尿病組中，根據(jù)幾種主要心血管危險因素(年齡、性別、高血壓、吸煙、TG、TC和LDL)調(diào)整后，模型中的HDL，Apo A-I和Apo B/Apo A-I在ROC曲線下的區(qū)域分別為0.707,0.703和0.710。在糖尿病組，HDL，Apo A-I和ApoB/Apo A-I的AUC分別為0.684,0.693,0.701。它們在預測CHD方面均具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，見表5和圖1。

表3 糖尿病患者血脂指標四分位數(shù)與冠心病風險(模型1)

模型1： 采用考慮了性別、年齡、高血壓和吸煙等因素的非條件Logistic回歸法計算危險度，OR： 危險度

表4 非糖尿病和糖尿病患者血脂指標四分位數(shù)與冠心病風險(模型2)

模型2： 采用非條件Logistic回歸方法計算危險度，該回歸考慮了性別、年齡、高血壓、吸煙、TC、TG、LDL、HDL、Apo A-I和Apo B/Apo A-I；OR： 危險度

表5 糖尿病和非糖尿病組的ROC曲線分析

*該變量的ROC

圖1 冠心病預測的ROC曲線Fig.1 Receiver-operating characteristic curves for the prediction of coronary artery disease.該模型的結果包括： HDL、Apo A-I、或者Apo B/Apo A-I加上年齡、性別、抽煙高血壓、TC、TG和LDL

2.4 非糖尿病人群和糖尿病患者病變血管數(shù)量與血脂指標的相關性研究

HDL、Apo A-I、Apo B/Apo A-I與冠狀動脈病變的數(shù)量增加顯著相關。非糖尿病組Apo B/Apo A-I的相關系數(shù)最高，為0.176(P<0.001)，糖尿病組Apo A-I的相關系數(shù)最高，為-0.239(P<0.001)，Apo B/Apo A-I的系數(shù)為0.138(P=0.002)，見表6。

表6 非糖尿病人群和糖尿病患者病變血管數(shù)量與血脂指標的相關性

3 討 論

Apo B/Apo A-I反映了動脈粥樣硬化風險的兩個方面： Apo B致動脈粥樣硬化和Apo A-I抗動脈粥樣硬化。Apo B/Apo A-I與動脈粥樣硬化和心血管不良事件顯著相關[7]，亦與機體代謝、胰島素抵抗[8]血管舒張[9]以及血管斑塊與狹窄[10]有關。

糖尿病患者或胰島素抵抗人群和非糖尿病人群的脂代謝不同。Laakso等[11]研究顯示，在糖尿病人群中，高TC(>6.2mmol/L)和高LDL(>4.1mmol/L)水平與CHD風險增加無關(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)。TG(>2.3mmol/L)高水平可以增加2倍冠心病死亡率或所有冠心病事件的風險。低水平HDL(<0.9mmol/L)使冠心病死亡增加4倍，所有冠心病事件的風險增加2倍。因此推斷在糖尿病人群中ApoB/ApoA-I比率對預測冠心病風險有著舉足輕重的地位。

ARIC研究[12]發(fā)現(xiàn)Apo B和Apo A-I與CAD發(fā)病率顯著相關，然而，在調(diào)整傳統(tǒng)的CAD危險因素后，這種關聯(lián)消失。AMORIS[7]和INTERHEART[13]兩項研究表明，Apo B/Apo A-I與預測CAD密切相關。但很少有研究評估Apo B/Apo A-I與糖尿病患者冠心病是否有單獨的相關性。本研究發(fā)現(xiàn)，Apo A-I或HDL在非糖尿病和糖尿病患者CHD中的保護作用，同時發(fā)現(xiàn)Apo B/Apo A-I比率與冠心病有很強的相關性。通過構建不同的模型，發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)在糖尿病(P=0.003)或非糖尿病(P=0.027)組中不依賴于LDL、HDL、Apo A-I等脂質參數(shù)。表明Apo B/Apo A-I可能是能夠獨立于其他血脂指標而評估糖尿病患者CAD風險的一個有價值的參數(shù)。

當使用ROC分析來評估HDL，Apo A-I和Apo B/Apo A-I在CAD風險的預測價值時，發(fā)現(xiàn)它們在非糖尿病和糖尿病組中都具有相當大的CAD預測價值。Apo B/Apo A-I是3項參數(shù)中最有價值的預測因子。通過調(diào)整年齡、性別、高血壓、是否吸煙、TC、TG和LDL水平后，3項參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。這些均表明，在預測糖尿病或者非糖尿病人群CAD風險的作用上，Apo B/Apo A-I有著與Apo A-I或HDL同樣的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)非HDL(P=0.424)或Apo B(P=0.856)對糖尿病患者冠心病并不具有預測價值，這與以前的報道不一致[14]。HDL對糖尿病組的冠心病有預測價值，這點與Laakso等[11]研究結果一致。這些差異可能是不同研究使用的方法和終點不同而導致。本研究也存在一定的缺陷。首先，本研究不是前瞻性設計的；其次是選擇血管造影的受試者，盡管已排除了服用降脂藥物的受試者，但是可疑冠心病的受試者可能服用其他藥物比如β受體阻滯劑亦可能會影響血脂的指標；第三，糖尿病患者的數(shù)量相對較少。總之，本研究的數(shù)據(jù)表明Apo B/Apo A-I比率可以獨立于傳統(tǒng)血脂指標，對冠心病的預測有良好的相關性。同時在血管造影證實下，該比率的預測價值與Apo A-I和HDL相似。