肺腺癌患者臨床參數與血清標志物的相關性分析

劉 暢，趙曉珍，白月琴，王中奇，鄧海濱，徐振曄

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院腫瘤科，上海 200032)

原發性肺癌(以下簡稱肺癌)現居惡性腫瘤發病率的首位[1]，目前腺癌仍是肺癌中最主要的病理類型[2]。血清腫瘤標志物(tumor marker, TM)是肺癌臨床診治中重要的參考依據，多種TM聯合檢測能提高其早期診斷的敏感度和特異度[3]，且CRP與TM的聯合檢測更能提高早期肺腺癌檢出率[4]。尚未有研究結合患者基本的臨床參數分析其與TM及CRP的相關性。本研究通過回顧性分析199例肺腺癌患者病例資料及患者血清CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP指標與患者性別、年齡、臨床分期、腫瘤原發左右肺側位置的相關性，旨在系統結合患者基本的臨床參數，回顧性分析可能導致肺腺癌發生及進展的相關危險因素，為肺腺癌的早期診斷及臨床治療提供較為全面的參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

檢索上海中醫藥大學附屬龍華醫院計算機住院管理系統2014年4月1日—2016年6月1日，腫瘤二科首次住院的肺癌患者病例資料。所有患者經影像學檢查和病理確診為肺腺癌，均保證病理類型明確、靜脈血清各項檢測指標完整、病史真實可靠。將其中病理類型尚不明確、病理診斷為非腺癌型、臨床參數或血清檢驗結果不完善、以及有其他伴隨疾病，如： 急性心肌梗死、腦血管病、免疫系統疾病、血液系統疾病等，并且在過去3個月內使用抗生素或糖皮質激素等藥物的患者資料剔除，共199例入選。

1.2 方法

收集并記錄患者的姓名、性別、年齡、臨床分期(UICC第8版肺癌TNM分期標準)、腫瘤原發部位以及靜脈血清標志物： CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1和CRP檢驗結果，以上檢驗項目收錄的數據均為患者入院后的首次檢測結果。對所有資料進行整理，并納入統計學分析。

納入研究的患者病例中，所有檢驗結果均由龍華醫院檢驗科提供，研究期間采用的儀器、設備、試劑盒來源明確。檢驗方法： 取患者清晨空腹靜脈血3mL，2h分離血清，用于測定生物化學項目，并嚴格按照操作說明對患者血清CEA、CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP等指標進行測定。其中CEA、CA153、CA125試劑盒購自雅培公司，CA19-9試劑盒購自新產業公司，指標檢測均采用化學發光法；CA50、CYFRA21-1試劑盒(Cobas602)購自羅氏公司，采用電化學發光法檢測；CRP試劑盒購自國賽公司(ARISRO)，采用免疫比濁法檢測。

1.3 統計學處理

將收集好的臨床病例數據用Excel表錄入，按照性別、年齡、分期、左右側等因素分組，并采用SPSS 21.0統計軟件，在單因素分析結果差異具有統計學的基礎上，進行有序多分類Logistic回歸模型構建。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

199例肺腺癌者中，男性78例(39.20%),女性121例(60.80%)；年齡≤50歲共11例(5.5%)，51～60歲共57例(28.65%)，61～70歲共98例(49.2%)，71～80歲共28例(14.1%)，>80共15例(2.5%)；TNM分期Ⅰa期患者66例(33.17%)，Ⅰb期患者30例(15.08%)，Ⅱa期患者7例(3.52%)，Ⅱb期患者8例(4.02%)，Ⅲa期患者14例(7.04%)，Ⅲb期患者16例(8.04%)，Ⅳ期患者58例(29.15%)；腫瘤分布在左肺85例(42.71%)，右肺114例(57.29%)。

2.2 單因素檢驗結果

將7項血清標志物分別與199例肺腺癌患者的性別、年齡組、分期、腫瘤原發肺側4項臨床參數進行單因素分析。單因素結果顯示： 血清CEA、CA153、CA125、CYFRA21-1指標在男性和女性患者中，差異具有統計學意義(P<0.05)；血清CEA、CYFRA21-1指標在不同年齡患者中，差異具有統計學意義(P<0.05)；7項血清指標在不同分期中的比較差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。7項血清指標在腫瘤原發左右肺部位不同的患者間比較，差異均不具有統計學意義(P>0.05)，因此本項臨床參數將不納入Logistic回歸分析。

表1 各血清指標與腫瘤原發位置間的差異

2.3 Logistic統計結果

2.3.1 6項指標與TNM分期具有相關性 在單因素分析結果的基礎上，將所有血清指標以及患者性別、臨床參數等多分類變量納入Logistic回歸，統計結果顯示，在199例肺腺癌患者的血清指標中，CYFRA21-1、CRP含量的高低與患者的臨床TNM分期均具有顯著的相關性，即血清中較高的CA153、CA125、CA50、CA19-9、CYFRA21-1、CRP指標含量，提示了患者相對較高的臨床分期，見表2。

表2 各血清指標與性別、年齡、分期的相關性

2.3.2 CEA與性別、年齡、TNM分期無相關性 199例肺腺癌患者血清中CEA指標含量與患者性別、年齡、分期、和腫瘤所分布的左、右側的關系無統計學意義(P>0.05)，見表2。認為肺腺癌患者性別、年齡、分期的差異，不是導致其CEA水平增高的相關危險因素。

2.3.3 CYFRA21-1、CRP與性別相關 199例肺腺癌患者血清CYFRA21-1、CRP指標含量與性別相關(OR=1.24，P=0.0025，OR=1.081，P=0.0145)，差異具有統計學意義(P<0.05)。肺腺癌女性患者血清中CYFRA21-1、CRP指標明顯高于男性，分別為男性的1.240倍和1.081倍，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

3 討 論

血清腫瘤標志物不僅是肺癌早期輔助診斷和鑒別診斷的重要指標[5-7]，也是檢測治療反應和早期復發的參考依據，但患者的一些基本臨床參數是否對其血清標志物的升高或異常產生了影響卻一直未被揭示。王鵬[8]研究表明CEA、CA125、CA50在肺腺癌組的陽性率高于鱗癌組，且術前CEA、CA125、CA50、CYFRA21-1等多種腫瘤標志物陽性水平與臨床分期呈正相關，孫紅梅等[9]證明了CEA與臨床分期呈正相關性，Gao等[10]發現在所有接受EGFR-TKI治療的患者中，血清CEA水平隨疾病進展而升高(P<0.05)。呂艷玲等[11]的研究表明，血清基礎CEA水平與非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的病理類型、性別具有相關性，與年齡、分期等均無明顯相關性。本研究僅對病理類型為肺腺癌患者的資料分析，其CEA指標與性別、年齡、分期及腫瘤所在左右肺位置無明顯相關性，導致不同結果的原因可能與患者臨床參數資料構成比例不同有關。

徐莉等[12]研究表明，CA125作為預后臨床指標的特異度達到87.6%，認為血清CA125可作為晚期NSCLC的獨立預后參數。Ying等[13]認為CA125和CEA均與分期相關，Kaplan-Meier生存分析顯示，與CA125或CEA指標正常的患者相比，CA125或CEA升高的患者疾病進展較快、總生存時間較短，多變量Cox分析顯示，升高的CA125具有顯著更高的復發風險(HR： 1.76，P=0.001)和死亡率(HR： 1.80，P<0.001)，CA125和CEA在疾病進展中起重要作用，而CA125可以作為NSCLC患者預后的獨立預測指標。李林等[5]的研究中發現，部分肺良性疾病患者CA125水平會同肺癌患者一樣升高，在肺腺癌患者中CA125檢出率可達到46.15%，Diez等[14]發現術前血清CA125是確定術后腫瘤復發風險高的患者的預后因素，而張雁等[7]的研究發現CA125、CYFRA21-1在肺癌III、IV期患者的陽性檢出率高于I、II期，但這些研究中均未表明CA125與腺癌患者臨床分期的關系。

Abdallah等[15]認為血清CA19-9是晚期NSCLC的可靠標志物，而Sato等[16]通過病理分析認為CA19-9的高表達與惡性特征如血管侵襲，胸膜浸潤，癌侵襲因子和粘蛋白產生相關，且CA19-9和CYFRA21-1是晚期肺腺癌患者的獨立預后標志物。倪軍等[17]研究發現，CEA、CYFRA21-1對腺癌有一定的診斷價值，但敏感性較低(45.76%、32.20%)，早期與晚期肺癌患者血清CYFRA21-1差異有統計學意義(P=0.000)，分析其分期發現在IV期患者CYFRA21-1表達水平最高，認為CYFRA21-1濃度可隨病情進展而升高，這與本次研究結果認為CYFRA21-1的高含量預示了腺癌患者的更高分期基本一致。

有相關研究[11]表明肺腺癌組織中CRP的高表達與較高的術后復發率及較差的生存率相關，NSCLC術前CRP水平的升高是預后的獨立危險因素[18]，而本研究進一步證實女性腺癌患者的血清CYFRA21-1、CRP水平明顯高于男性，且均與分期呈正相關，對今后臨床中利用不同性別腺癌患者的血清CYFRA21-1、CRP指標的高低差異預示不同的分期提供了可能性。

基于以往的研究[19]證實，左右結腸在胚胎來源、解剖結構、生理功能方面各不相同，左右結腸癌在臨床特征、治療方案、預后、轉移機理等方面均存在差異。古代中醫學理論認為“肺與大腸相表里”，現代研究也證實二者可以在生理上相互影響，病理上相互作用[20]。因此在本次研究中，進行了對肺腺癌原發左右側部位與血清標志物相關性的初探，其統計結果雖無差異，但可能與該研究樣本量較小、病理類型較為單一有關。對肺癌不同的原發部位是否在臨床特征、治療和預后方面有差異，仍需要用更全面、權威的分析方法來證實。

本研究基于以往對于單項血清標志物或多項聯合檢測在腫瘤診斷、治療過程中的作用基礎，又將患者的基本臨床參數與其各項血清檢驗指標進行了相關性分析，試圖應用回顧性的科研模式探索更多導致肺腺癌發生發展的因素。雖然本研究依然存在樣本量較小、臨床參數類型較少、研究周期較短等不足之處，但在研究目的和方法上都提出了嶄新的思路。未來將結合患者分子病理檢查、基因突變檢測以及不同治療方式對預后的影響與患者血清腫瘤標志物的相關性，指導臨床診斷及療效判斷，為肺腺癌臨床診治提供參考依據。