重癥患者發(fā)生萬古霉素相關(guān)急性腎損傷的危險(xiǎn)因素分析

李雪雪，周樹生，張雨晨，孟華東，潘孝東

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥 230000)

萬古霉素屬糖肽類，是目前治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的首選抗菌藥[1]。近年來，由于細(xì)菌耐藥率的逐步增加，為了保證臨床療效同時(shí)防止細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，目前臨床指南建議萬古霉素血清谷濃度保持10 mg/L以上，嚴(yán)重感染患者則推薦萬古霉素血清谷濃度維持在15～20 mg/L[2]。急性腎損傷(AKI)是應(yīng)用萬古霉素治療的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，但應(yīng)用萬古霉素治療的患者常聯(lián)合使用其他可能導(dǎo)致腎功能損害的藥物或并發(fā)引起腎功能不全的疾病，特別是聯(lián)合使用多種藥物治療或有創(chuàng)操作的重癥患者，當(dāng)患者發(fā)生AKI時(shí)，很難明確患者發(fā)生AKI是由萬古霉素的腎毒性引起的[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，許多因素與患者發(fā)生AKI相關(guān)，但研究結(jié)果并不一致。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，萬古霉素血清谷濃度水平過高會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生萬古霉素相關(guān)急性腎損傷(VI-AKI)。數(shù)據(jù)[3]表明，重癥患者由于其特殊的生理狀態(tài)，導(dǎo)致此類患者出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)AKI的風(fēng)險(xiǎn)較高。并發(fā)多種疾病以及聯(lián)合用藥對(duì)重癥患者VI-AKI的發(fā)生具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，但是關(guān)于重癥患者發(fā)生VI-AKI的危險(xiǎn)因素仍待進(jìn)一步的研究。本研究分析了重癥患者發(fā)生VI-AKI的危險(xiǎn)因素，旨在為重癥患者發(fā)生VI-AKI的預(yù)防及其治療提供有效的建議。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集安徽省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2017年1～11月使用萬古霉素治療的成年重癥患者58例，排除應(yīng)用萬古霉素治療<3 d、使用萬古霉素治療前已存在CKD 5期或規(guī)律透析治療、腎移植術(shù)后、信息缺失或不完善、妊娠或哺乳期婦女的患者。根據(jù)是否發(fā)生VI-AKI[VI-AKI定義為在使用萬古霉素治療期間及萬古霉素治療結(jié)束后3 d內(nèi)發(fā)生的AKI，參照2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)制定的AKI的標(biāo)準(zhǔn)[5]，即血肌酐在48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或者血肌酐水平比基線水平升高≥1.5倍，或較7 d之內(nèi)的血肌酐的推測(cè)值升高≥1.5倍]分為AKI者13例(AKI組)，男9例、女4例，中位數(shù)年齡54歲；沒有發(fā)生AKI者45例(非AKI組)，男25例、女20例，中位數(shù)年齡50歲。兩組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者或患者家屬知情同意。

1.2 研究方法 對(duì)兩組重癥患者的基礎(chǔ)合并癥(高血壓病、糖尿病、CHD、COPD)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血肌酐、血清白蛋白、高尿酸血癥)、住院相關(guān)因素(ICU入住時(shí)間、癌癥、休克、外科手術(shù)、機(jī)械通氣、死亡)、聯(lián)合應(yīng)用利尿劑(呋塞米)、血管活性藥物(硝酸酯類、血管加壓素、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺)、抗生素(哌拉西林他唑巴坦、其他β內(nèi)酰胺類、碳青酶烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)脂類、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B、氟康唑)、還原劑(還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂)，以及萬古霉素治療的相關(guān)變量(預(yù)防性用藥、局部感染、菌血癥)、治療時(shí)長(zhǎng)(LOT)、治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)、萬古霉素劑量調(diào)整、每日總劑量(1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 g)等情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)并記錄。同時(shí)記錄AKI患者的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸情況，AKI的轉(zhuǎn)歸以下三個(gè)變量來評(píng)估：所有原因?qū)е碌脑簝?nèi)死亡，進(jìn)行腎臟替代治療以及腎功能在患者出院時(shí)的狀態(tài)。腎臟的轉(zhuǎn)歸分為以下三個(gè)結(jié)果：治愈、改善以及未愈。治愈是指患者住院期間血肌酐恢復(fù)至基線水平；改善是指在患者住院期間血肌酐與患者發(fā)生AKI時(shí)的血肌酐相比下降至少25%，但未恢復(fù)至基線水平；未愈是指患者血肌酐直至患者出院時(shí)仍未得到改善。我們將治愈組與改善組統(tǒng)歸于一組，以評(píng)估AKI患者腎臟轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

AKI組基礎(chǔ)血清肌酐水平中位數(shù)為87.5 μmol/L、基礎(chǔ)估算肌酐清除率(eCrCl)中位數(shù)為92 mL/min、血清白蛋白水平中位數(shù)為27 g/L、ICU入住時(shí)間中位數(shù)為23 d、合并高尿酸血癥8例(61.5%)、高血壓病3例(23.1%)、糖尿病3例(23.1%)、冠心病1例(7.7%)、COPD 3例(23.1%)、機(jī)械通氣10例(76.9%)、休克8例(61.5%)、癌癥2例(15.4%)、外科術(shù)后6例(46.2%)，非AKI組分別為70.5 μmol/L、91 mL/min、28 g/L、28 d、5例(11.1%)、14例(31.1%)、5例(11.1%)、9例(25%)、6例(13.3%)、32例(71.1%)、20例(44.4%)、4例(8.9%)、27例(60%)，兩組高尿酸血癥、血清白蛋白水平比較(P均<0.05)。

AKI組及非AKI組患者萬古霉素平均用藥時(shí)間分別為6、9 d，萬古霉素初始平均日劑量均為2 g，日劑量1、1.5、2 g者分別為2例(15.4%)、3例(23.1%)、8例(61.5%)和4例(8.9%)、5例(11.1%)、36例(80%)，萬古霉素血藥谷濃度<10、10～20、>20 mg/L者分別為4例(30.8%)、3例(23.1%)、6例(46.1%)和15例(33.3%)、11例(24.4%)、19例(42.3%)，兩組比較，P均>0.05。

AKI組聯(lián)合應(yīng)用利尿劑8例(61.5%)、其他β內(nèi)酰胺類7例(53.8%)、碳青酶烯類5例(38.5%)、氟喹諾酮類4例(30.8%)、抗真菌藥5例(38.5%)、血管活性藥物9例(69.2%)、還原劑9例(69.2%)，非AKI組分別為10例(22.2%)、33例(73.3%)、24例(53.3%)、4例(30.8%)、15例(33.3%)、15例(33.3%)、24例(53.3%)，兩組利尿劑、血管活性藥物比率比較，(P均<0.05)。

多因素Logistic回歸分析顯示，合并高尿酸血癥及聯(lián)合應(yīng)用利尿劑是重癥患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=12.823，P=0.015；OR=15.57，P=0.004)，血清白蛋白水平是重癥患者發(fā)生AKI的獨(dú)立保護(hù)因素(OR=0.083，P=0.038)，詳見表1。

表1 重癥患者應(yīng)用萬古霉素治療后發(fā)生AKI的多因素回歸分析結(jié)果

所有原因?qū)е掳l(fā)生AKI的重癥患者的病死率為38.5%(5/13)。3例發(fā)生AKI的重癥患者經(jīng)停藥及血液透析后腎功能改善；1例重癥患者發(fā)生AKI后萬古霉素日劑量減量后腎損傷治愈，重癥患者發(fā)生AKI的腎功能改善率為30.8%。

3 討論

AKI是應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重可致腎功能不全甚至死亡。研究[6～8]表明，萬古霉素腎毒性的主要作用機(jī)制是其作用于腎小管上皮細(xì)胞誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)所致。VI-AKI在成年患者中的發(fā)生率為1%～42.6%。本研究顯示，重癥患者發(fā)生VI-AKI的概率為22.4%。由于重癥患者的特殊病理生理狀態(tài)，常合并存在多種基礎(chǔ)疾病、臟器功能不全、休克等及多種有創(chuàng)操作，致使萬古霉素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致重癥患者VI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[9]。Cano等[10]發(fā)現(xiàn)，與非重癥患者相比，重癥患者VI-AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)約是非重癥患者的3倍左右。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生VI-AKI的重癥患者大多合并存在基礎(chǔ)血肌酐清除率較低、低蛋白血癥及高尿酸血癥。多因素回歸分析表明，高尿酸血癥是重癥患者發(fā)生VI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在以前的研究中很少提及高尿酸血癥與VI-AKI的關(guān)系。在研究[11,12]中也描述了高尿酸血癥是VI-AKI的影響因素，并猜測(cè)高尿酸血癥可能會(huì)促進(jìn)病原體對(duì)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮功能及腎小管上皮細(xì)胞功能損害，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及AKI早期的自身調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，最終促進(jìn)VI-AKI的發(fā)生與發(fā)展。Wiedermann等[13]的一項(xiàng)分析顯示，低白蛋白血癥是AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可能是由于白蛋白具有可以調(diào)節(jié)氧自由基的清除，防止細(xì)胞的氧化損傷，進(jìn)而具有保護(hù)腎功能的作用。本研究顯示，血清白蛋白水平是重癥患者發(fā)生VI-AKI的獨(dú)立保護(hù)因素。因此重癥患者在應(yīng)用萬古霉素治療時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)及調(diào)整血尿酸及血清白蛋白水平。重癥患者的治療常常需聯(lián)合應(yīng)用多種藥物以及有創(chuàng)操作。已有研究表明，聯(lián)合應(yīng)用呋塞米、氨基糖苷類和哌拉西林他唑巴坦是患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素，但是其他具有潛在腎毒性的藥物仍需進(jìn)一步研究[3,14]。利尿劑是VI-AKI的危險(xiǎn)因素之一，以往研究[3]表明VI-AKI的危險(xiǎn)因素僅有呋塞米，而氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯及托拉塞米無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們的研究結(jié)果也表明，呋塞米是重癥患者發(fā)生VI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但研究中未分析氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯以及托拉塞米與VI-AKI的關(guān)系。我們的研究結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用血管活性藥物的重癥患者發(fā)生VI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能是由于血管活性藥物會(huì)影響患者的腎功能，且聯(lián)合應(yīng)用血管活性藥物的患者往往合并更嚴(yán)重疾病。這與既往的研究[15]結(jié)果一致。

總之，高尿酸血癥是重癥患者發(fā)生VI-AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清白蛋白水平是其獨(dú)立保護(hù)因素。對(duì)于合并高尿酸血癥或者聯(lián)合應(yīng)用利尿劑及血管活性藥物的患者，在使用萬古霉素治療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者的血肌酐水平，此外對(duì)于使用萬古霉素的重癥患者需維持其血清白蛋白在正常水平，以防發(fā)生VI-AKI。