99Tc-MDP與甲潑尼龍治療Graves眼病的療效比較

王慧卿 王雪琴 王桂英 李銀玉 黃正麗 張繼敏 尉杰忠

Graves眼病（Graves ophthalmopathy，簡稱GO）又稱浸潤性突眼、甲狀腺相關性眼病，是一種多因素造成的復雜的眼眶疾病，居成年人眼眶疾病的首位，這種病不僅影響患者的容貌，損害患者的視功能，給患者帶來極大的痛苦和不便。GO的治療成為臨床醫師的一大問題。其發病機制被認為是一種器官特異性自身免疫性疾病，當然與環境因素亦有關，如吸煙為GO最重要的可改變的危險因素。治療方面，需要戒煙，但關鍵是抗自身免疫，糖皮質激素具有抗免疫、抗炎作用，被臨床醫師用來治療GO，近年來有報道，口服潑尼松聯合環磷酰胺治療GO[1]，亦有報道為上穹窿結膜下注射曲安奈德治療甲狀腺相關性眼病[2]，云克作為治療類風濕性關節炎的重要藥物，亦被用于治療甲狀腺相關眼病，本研究將近幾年GO應用甲潑尼龍靜脈沖擊和云克的治療進行比較，現匯報如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月—2016年10月大同市第五人民醫院內分泌科收治的Graves眼病60例，納入標準：所有患者根據臨床癥狀、體征、突眼度檢測、甲狀腺攝碘率及促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）等甲狀腺功能、甲狀腺彩超和雙眼彩超確診Graves眼病。排除標準：行雙眼彩超排除炎性假瘤、球后占位疾病、神經纖維瘤等，除此之外，還排除激素使用的相對禁忌證如高血壓、青光眼、感染、糖尿病、消化道潰瘍、精神疾病、骨質疏松癥、肝腎功能不全等。入選患者其中女45例、男15例，年齡23～51歲。病程3個月～3年。上述患者均有不同程度的突眼及眼部癥狀：眼脹、眼痛、異物感、畏光、眼瞼閉合不全、復視、眼球運動障礙等。根據入院順序分為激素組和99Tc-MDP組，激素組30例，男24例，女6例，年齡23～50歲，平均（36.47±9.74）歲，病程2個月～3年；99Tc-MDP組30例，男21例，女9例，年齡25～51歲，平均（37.86±10.64）歲，病程5個月～2.5年。兩組患者均簽署靜脈滴注治療知情同意書，充分告知相關治療風險及不良反應，本研究經大同市第五人民醫院倫理委員會批準，兩組資料在年齡、性別、病情方面差異無顯著意義，具有可比性，具體比較見表1。

1.2 方法

所有患者治療突眼前，先給予抗甲亢藥物使FT3、FT4、TSH恢復正常2～4周后，開始治療Graves眼病，所有患者肝、腎功能正常，要求所有患者戒煙，并戴墨鏡。99Tc-MDP組將99Tc-MDP（99锝－亞甲基二膦酸鹽注射液，成都云克藥業有限責任公司生產，國藥準字：H20000218，規格：5 mg）10 mg，在臨用前將A劑注入B劑瓶內，充分混勻，在室溫下靜置5min后加入生理鹽水250 mL中，靜脈緩慢滴入，2～3 h滴完。99Tc-MDP組21 d為1療程，激素組應用甲潑尼龍（美國輝瑞公司pfizer生產，進口藥品注冊證號：H20170199，產品批號：T78029，規格：500 mg）500 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，1次/d，連續3 d，每隔4 d再繼續靜脈滴注3 d，連續3次。同時激素組給予患者口服奧美拉唑20 mg/次，1次/d預防應激性潰瘍，碳酸鈣膠囊30 mg/d，骨化三醇軟膠囊10 μg/d口服預防骨質疏松。觀察兩組治療后患者GO癥狀評分、突眼度、復視及眼球運動改善情況。

1.3 療效評價

臨床活動度評分及療效判定標準：（1）臨床活動度評分（Clinical activity score，簡稱CAS）[3]：自發性眼球后疼痛感；眼球運動時有疼痛感；眼瞼充血；結膜充血；眼瞼水腫；球結膜水腫；淚阜水腫。以上各點各1分，共7分，評分越高活動性越強。（2）療效判定：顯效：癥狀評分恢復至0分或評分下降≥4分；好轉：癥狀評分下降≥2分且＜4分；無效：癥狀評分下降＜2分；惡化：癥狀評分增加≥1分，顯效率+好轉率=有效率。

突眼度減少≥2 mm為顯效，減少＜2 mm為好轉，突眼度無減少為無效，復視消失為顯效，復視距離縮短為好轉，復視無變化為無效[4]。眼球運動障礙評定標準[5]：顯效：眼球運動自如，眼位正，外觀無斜視，復視明顯好轉；好轉：眼球運動障礙部分恢復，復視不同程度改善；無效：眼球運動障礙、復視、斜視等無改善。

1.4 統計方法

表1 兩組一般資料比較

2 結果

2.1 兩組患者治療前后CAS評分比較

治療前，兩組患者CAS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組患者CAS評分均低于治療前，且激素組低于99Tc-MDP組，差異有統計學意義（P＜0.05），具體見表2。

表2 兩組治療前后CAS評分比較（分， ±s）

表2 兩組治療前后CAS評分比較（分， ±s）

99Tc-MDP 組 4．70±0．88 2．63±1．16 7．787 0．000激素組 4．80±0．96 2．00±1．14 10．290 0．000 t值 0．421 -2．158 - -P值 0．675 0．035 - -

2.2 兩組治療后比較

兩組癥狀評分、突眼度、復視、眼球運動障礙比較，激素組總有效率明顯高于99Tc-MDP組，并有統計學意義（P＜0.05），具體如表3。

表3 兩組治療后比較（n，%）

3 討論

甲狀腺相關眼病的病因至今不是特別明確，但諸多研究表明GO是一種器官特異性自身免疫性疾病[6]，并與多種致病因素有關。就自身免疫因素方面，有T淋巴細胞亞群比例失調，致使B淋巴細胞增多，免疫球蛋白水平升高，淋巴因子增多，成纖維細胞激活，產生過多細胞外基質和膠原纖維，引起單眼或雙眼的突出，GO眼病主要病理改變是眼眶內淋巴細胞浸潤和眼眶結締組織和眼外肌的水腫變性，組織病理學發現該病與某些因素有關，其中包括炎性細胞浸潤，眼外肌變粗、增厚，眼眶內結締組織增生，脂肪細胞數目增多等[7]。故治療方面需要抗免疫治療。

云克是一種新核素藥物[8]，是我國自主研制成功的新藥[9]，其有效成分主要是99Tc-MDP，有抗炎、調節免疫作用，云克作為治療類風濕性關節炎的重要藥物[10]，亦被用于治療甲狀腺相關眼病，機制如下：云克可通過99Tc-MDP的化學價態改變，即可通過獲得或失去電子而能清除自由基及免疫復合物，保護體內超氧化物歧化酶從而有抗氧化作用，抑制異常的免疫應答，發揮調節免疫功能的作用；亞甲基二磷酸鹽還能抑制前列腺素等炎癥因子的釋放而發揮抗炎鎮痛作用；臨床試驗還發現它能抑制白介素-1和腫瘤壞死因子-a等免疫調解因子參與免疫調節[11]，因這些作用可使GAG生成減少球后的炎癥、水腫逐漸減輕，增厚的眼外肌恢復正常，癥狀緩解。

糖皮質激素可以治療GO已被醫學界所公認，其作用機制在于：（1）甲潑尼龍有強大、非特異的抗炎作用，其與相應受體結合，影響參與炎癥的一些基因的轉錄，故減輕炎性細胞對患者眼眶組織的浸潤，減少滲出和組織水腫，改善結膜充血、眼瞼浮腫、眼部脹痛等；（2）甲潑尼龍強大的抗免疫作用，研究證實，甲潑尼龍可抑制巨噬細胞對抗原的吞噬，阻止淋巴細胞的有絲分裂和DNA合成，破壞淋巴細胞和漿細胞，故可抗細胞免疫和體液免疫，可阻止免疫細胞對眼部的損傷[12]。但糖皮質激素可靜脈滴注，可口服潑尼松治療GO[13]，亦有醫院使用曲安奈德直接球旁注射治療GO[14]，有研究證實，甲潑尼龍大劑量沖擊靜脈滴注治療效果優于口服治療，而且大劑量沖擊治療的不良反應低于口服激素治療[15-16]，而且只要將甲潑尼龍總劑量控制在4.5 g內往往可以避免多種不良反應的發生。在本研究中，發現甲潑尼龍大劑量沖擊治療GO（GO癥狀評分、突眼度、復視、眼球運動障礙等）效果優于云克組，且有統計學差異（P=0.028，0.032，0.034，0.046），國內學者黃艷統計結果為大劑量甲潑尼龍治療GO的總效率70.0%，云克組總有效率55.6%，雖數據有差異，結果仍是甲潑尼龍治療GO效果優于云克，與本次研究結果相一致。

綜上所述，甲潑尼龍大劑量沖擊治療GO的效果不容置疑，在治療期間需要定期查血糖、血壓、并補充鈣劑及活性維生素D、抑制胃酸分泌預防應激性潰瘍等，充分利用甲潑尼龍的抗炎、抗免疫作用，避免其不良反應，更好地為GO患者服務。