復方丹參滴丸聯合瑞舒伐他汀對急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入術后左心室重構及心肌纖維化的影響

許小進 張一炎 張蘇潔 龔覺曉 婁 彬 谷明林 于圣永

江蘇省中醫藥研究院心血管科，江蘇南京 210028

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療急性心肌梗死（AMI）的重要手段，能夠快速、有效恢復梗死罪犯血管再通，重建缺血心肌的血供［1］。臨床研究表明，AMI后左心室重構（LVR）是影響心功能及臨床預后的主要因素之一［2］。LVR 的病理改變主要包括心肌細胞肥大、壞死、凋亡過程與成纖維細胞增生、心肌間質纖維化兩個方面［3］。瑞舒伐他汀是一種他汀類藥物，具有調節血脂、抑制炎性反應及穩定斑塊等作用，被廣泛應用于AMI 患者術后治療［4］。中醫藥在AMI 及相關并發癥的防治中已獲得良好效果，復方丹參滴丸作為一種含有三七、丹參等成分的復方中藥制劑，已被證實具有改善心肌缺氧缺血、心肌再灌注以及血運重建等作用，在AMI 輔助治療中應用較多［5］。本研究對AMI 患者在PCI 術后應用瑞舒伐他汀和復方丹參滴丸評價其對患者LVR 及心肌纖維化的防治作用。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月～2018 年6 月于江蘇省中醫藥研究院（以下簡稱“我院”）行PCI 治療的AMI 患者80 例，按照隨機數字表法將其分為觀察組與對照組，各40 例。納入標準：①符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》［6］中AMI 的診斷標準，且符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南》［7］中PCI 的適應證；②中醫診斷符合《胸痹心厥（冠心病心肌梗塞）急癥診療規范》［8］中“胸痹心厥”的診斷標準；③年齡35～75 歲；④PCI 治療并成功者；⑤術前Killip 分級［9］為Ⅰ～Ⅲ級；⑥自愿參與臨床試驗并簽署知情同意書者。排除標準：①先天性心臟病、風濕性心臟病及嚴重心臟瓣膜病者；②合并嚴重肝、腦、肺、腎功能障礙及神經系統、血液系統原發病者；③血容量不足、嚴重心律失常及心原性休克者；④合并腦卒中、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及嚴重精神疾病者；⑤過敏性體質或多藥過敏者。觀察組男22 例，女18 例；平均年齡（56.85±6.71）歲；既往吸煙史29 例；Killip 分級Ⅰ級25 例，Ⅱ級10 例，Ⅲ級5 例；廣泛前壁梗死23 例，下壁梗死12 例，側壁梗死5 例。對照組男24 例，女16 例；平均年齡（55.92±6.64）歲；既往吸煙史25 例；Killip 分級Ⅰ級26 例，Ⅱ級9 例，Ⅲ級5 例；廣泛前壁梗死26 例，下壁梗死11 例，側壁梗死3 例。兩組性別、年齡、吸煙史、Killip 分級、梗死部位比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

兩組患者均在PCI 術后經冠脈造影顯示罪犯血管再通后，按照《急性心肌梗死診斷和治療指南》［6］進行規范化西醫治療，即予以抗血小板治療，阿司匹林（北京太洋藥業股份有限公司，規格：25 mg/粒，生產批號：20140516）口服，100 mg/次，1 次/d；氯吡格雷（武漢武藥制藥有限公司，規格：25 mg/片，生產批號：201 41102）口服，75 mg/次，1 次/d。在無用藥禁忌的情況下，使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等，合并高血壓病、糖尿病者予以對癥治療控制血壓、血糖。在此基礎上，對照組予以瑞舒伐他汀鈣片［阿斯利康藥業（中國）有限公司，規格：2.5 mg/片，生產批號：20131223］口服，10 mg/次，1 次/d。觀察組則在對照組的基礎上加用復方丹參滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，規格：27 mg/丸，生產批號：20140721）口服，10 丸/次，3 次/d。4 周為1 個療程，所有患者均連續服藥6 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫證候評分 治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［10］對中醫主次癥進行半定量評分。主癥：胸痛、胸悶、怔忡，按無、輕、中、重、極重度以0、2、4、6、8 分5 級評價；次癥：頭痛、納呆、青黯、形胖、痰多、頭重等按無、輕、中、重度以0、1、2、3、4 分5 級評價，口黏、身困按無、有以0、2 分評價；舌象：舌質暗或有瘀斑或舌下靜脈迂曲，舌苔膩或滑，按無、有以0、3 分計；脈象：脈弦澀或弦滑或結、代、促，按無、有以0、6 分計。計算各項得分之和，總分越高表示病情越重。

1.3.2 心臟超聲檢查 治療前后，采用Philips IE33 彩色多普勒超聲診斷儀（北京東方邁潤醫療器械有限公司）進行檢查，探頭頻率3.0 NHz，檢測并記錄左室射血分數（LVEF）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD），測算左室重構指數（LVRI），比較各時間點超聲心動圖指標變化情況。

1.3.3 實驗室指標檢查 治療前后，晨取空腹靜脈血5 mL，3000 r/min 離心15 min，離心半徑12 cm，采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測血清基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、結締組織生長因子（CTGF）水平，比較治療前后血清MMP-9、TGF-β1、CTGF 變化情況。

1.4 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［10］擬定療效標準。顯效：胸痛、心悸、呼吸困難等臨床癥狀基本消失或明顯緩解，中醫證候積分降低＞90%，心電圖ST抬高段回落＞50%，缺血性倒置T 波恢復直立，下移ST 段回升＞0.1 mV；有效：臨床癥狀改善或有緩解，中醫證候積分降低70%～90%，心電圖ST 改善0.05～0.1 mV，主導聯T 波變淺＞50%；無效：未達上述標準或病情加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料采用頻數及百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者治療前后中醫證候積分比較

治療前，對照組中醫證候積分為（32.97±6.05）分，觀察組為（34.11±6.17）分，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，對照組中醫證候積分為（22.87±4.11）分，觀察組為（18.12±4.13）分，兩組均較治療前顯著降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后心臟超聲指標比較

治療前兩組心臟超聲指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF 較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；治療后，兩組LVEDD、LVESD 較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組患者治療前后實驗室指標比較

治療前兩組實驗室指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組血清MMP-9、TGF-β1 及CTGF 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組患者治療前后心臟超聲指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后心臟超聲指標比較（±s）

注：與對照組治療后比較，#P＜0.05。LVEF：左室射血分數；LVEDD：左室舒張末期內徑；LVESD：左室收縮末期內徑

表3 兩組患者治療前后實驗室指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后實驗室指標比較（±s）

注：與對照組治療后比較，#P＜0.05。MMP-9：基質金屬蛋白酶-9；TGF-β1：轉化生長因子-β1；CTGF：結締組織生長因子

2.5 兩組患者不良反應比較

治療期間，兩組患者均無明顯不良反應發生。

3 討論

LVR 是AMI 后常見病理變化，可導致左室進行性擴大以及外形異常變化，引起左室收縮功能下降［11-13］。心肌纖維化過程是多種分子作用的結果，心肌組織內成纖維細胞增殖，產生膠原纖維等分子替代壞死心肌組織，既往研究認為TGF-β1 通路及其產物CTGF 與該過程高度相關［14-15］。TGF-β1 可與細胞膜上TβR 受體結合，形成二聚體后激活胞內生理過程，TGF-β1-TβRⅢ復合體可介導細胞生長和增殖調節，活化TGF-β1 還能通過介導Smad2/3 通路磷酸化，誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞分化，導致纖維化發生［16］。MMP-9 是Wnt/β-連環蛋白信號通路下游分子，屬于MMPs 家族，能起到肽鏈水解的作用，降解包括彈力纖維在內的多種細胞外基質［17］。研究發現在AMI 術后患者中，MMP-9 活性異常，會導致心肌膠原過度降解，加重心肌重塑，導致心肌廣泛纖維化發生［18-20］。

復方丹參滴丸是由中藥丹參、三七與冰片組成，三藥配伍具有活血化瘀、理氣止痛等功效?，F代藥理學研究表明，復方丹參滴丸中的三七、丹參均具有抗血小板聚集、抗凝血及鈣拮抗效應，具有一定的心肌保護效應［21-22］。他汀類藥物能夠延緩或改善AMI 后LVR，降低遠期心血管事件發生風險，已成為PCI 術后重要輔助用藥之一。瑞舒伐他汀是一種相對較新的他汀類藥物，具有強效調脂作用并兼具穩定脂斑、抗炎等作用，被證實在延緩MAI 后LVR 及心功能不全的發生及發展具有積極效應［23-25］。

本研究結果顯示，觀察組的總有效率高于對照組；治療后，兩組中醫證候積分較治療前明顯下降，且觀察組低于對照組；治療后，兩組LVEF 較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組，LVEDD、LVESD 較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。提示在應用瑞舒伐他汀的基礎上加用復方丹參滴丸能夠更好地改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效，一定程度延緩心室重構，兩藥合用具有療效協同作用。原因是復方丹參滴丸能夠抑制ATP 分解或提高H+-ATP 酶活性而提高心肌細胞中ATP 含量，有效緩解或逆轉缺血心肌細胞的代謝異常狀態，提高心肌細胞的耐缺氧、耐缺血能力，從而保護心肌，促進PCI 術后心功能的恢復。而瑞舒伐他汀主要依靠抗炎、調脂、穩定斑塊等而發揮心肌保護效應，對已經發生的LVR 緩解作用有限。

本研究中，兩組治療后血清MMP-9、TGF-β1、CTGF 水平較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組。這可能與復方丹參滴丸中丹參、三七的主要活性成分人參皂苷與丹參酮ⅡA 均具有抗心肌缺血、抗血小板聚集及心肌細胞保護作用，可緩解或抑制心肌缺氧缺血等所致心肌纖維化有關［26］。三七的主要活性成分人參皂苷Rb1 也可有效抑制AngⅡ的活性及NF-κB 通路等，從而抑制TGF-β 分泌通路，抑制大鼠的LVR和心肌纖維化進程［27］。張怡等［28］研究顯示，復方丹參片能夠下調心力衰竭大鼠心肌組織中AT1、MMP-2 和MMP-9表達而上調AT2 表達，抑制心肌細胞凋亡及心肌纖維化進程，從而抑制LVR 和心肌梗死進程，與本研究結論相符。

綜上所述，AMI 行PCI 術后聯合應用復方丹參滴丸和瑞舒伐他汀能夠有效改善臨床癥狀，并能一定程度延緩LVR 及心肌纖維化進程。