心臟瓣膜外科術(shù)后口服華法林抗凝治療監(jiān)測(cè)策略探討

彭曉鵬 周成斌 黃勁松▲ 吳 敏

1.廣東省心血管病研究所 廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 廣東省華南結(jié)構(gòu)性心臟病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510080；2.東莞康華醫(yī)院心血管中心心外科，廣東東莞 523000

心臟瓣膜外科術(shù)后華法林抗凝出血、血栓并發(fā)癥仍然影響長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量。中國(guó)抗凝管理現(xiàn)狀：我國(guó)仍然以傳統(tǒng)抗凝門診隨訪管理模式為主，特別是偏遠(yuǎn)地區(qū)患者依從性差，患者凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT-INR）維持在理想范圍內(nèi)顯得相當(dāng)困難，無(wú)法保證抗凝效果及降低抗凝風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于廣東省人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）心臟瓣膜外科術(shù)后需要進(jìn)行口服華法林抗凝監(jiān)測(cè)的患者，引進(jìn)國(guó)外先進(jìn)的抗凝管理模式-自我檢測(cè)聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)新型抗凝模式，以期探索互聯(lián)網(wǎng)大背景下新型醫(yī)患互動(dòng)溝通安全有效的隨訪模式，選取我院心外科成人二區(qū)接受心臟瓣膜外科手術(shù)并需要口服華法林抗凝治療的患者107 例，對(duì)比監(jiān)測(cè)PT-INR 兩種不同方法的相關(guān)性及優(yōu)劣性，佐證便攜式深圳qLabs 凝血檢測(cè)儀對(duì)比醫(yī)院大型儀器相關(guān)性良好，可作為一種自我檢測(cè)手段，尤其在需要長(zhǎng)期抗凝治療心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后抗凝遠(yuǎn)程隨訪管理中推廣應(yīng)用，構(gòu)建新型抗凝隨訪管理模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院心外科成人二區(qū)2019 年1～3 月接受心臟瓣膜外科手術(shù)并需要口服華法林抗凝治療的患者107 例，男51 例，女56 例，年齡19～82 歲。瓣膜類型：?jiǎn)渭兌獍昊蛉獍瓿尚苇h(huán)術(shù)23 例，單純二尖瓣或主動(dòng)脈瓣人工瓣膜置換術(shù)49 例，瓣膜成形環(huán)術(shù)加人工瓣膜置換術(shù)35 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜外科術(shù)后病情穩(wěn)定；需要口服華法林抗凝；研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：Bentall 術(shù)、孫氏手術(shù)+主動(dòng)脈瓣置換術(shù)、機(jī)械瓣膜置換+冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、感染性心內(nèi)膜炎、人工生物瓣置換術(shù)患者；嚴(yán)重并發(fā)癥預(yù)后不良患者；嚴(yán)重肝腎功能不全及血液系統(tǒng)疾病患者；不能依從研究課題患者；華法林過(guò)敏、同時(shí)服用其他抗凝藥及維生素K 等藥物者；孕產(chǎn)婦及精神疾病患者。

1.2 方法及觀察指標(biāo)

同一患者根據(jù)監(jiān)測(cè)手段不同分為兩組。對(duì)照組：抽取枸櫞酸鈉靜脈抗凝血送至我院檢驗(yàn)科，應(yīng)用法國(guó)思塔高公司生產(chǎn)的STAGO-E 監(jiān)測(cè)儀器（試劑批次：252304）得出PT-INR 結(jié)果。實(shí)驗(yàn)組：取兩滴指尖末梢全血，應(yīng)用深圳qLabsPT-INR（Q1/Q3 型號(hào)，試劑卡批次：3050J10 03）凝血檢測(cè)儀得出PT-INR 結(jié)果。對(duì)兩組抗凝治療結(jié)果PT-INR 進(jìn)行相關(guān)性及偏差分析，探討兩種監(jiān)測(cè)手段的優(yōu)劣性。

1.3 實(shí)際樣本分布

總樣本108 例，實(shí)際樣本107 例根據(jù)INR 不同分層：＜2.0（74 例，69%）；2.0～2.8（31 例，29%）；＜2.8～3.7（2 例，2%）；＜3.7～4.5/＜4.5～6.0（0 例）。已剔除的1 例樣本，兩臺(tái)qLabs 儀器均無(wú)數(shù)據(jù)；靜脈血采集時(shí)間控制在1 h以內(nèi)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)檢測(cè)結(jié)果INR 進(jìn)行配對(duì)t 檢驗(yàn)，并繪制相應(yīng)的散點(diǎn)圖作相關(guān)性分析和偏差分析。

2 結(jié)果

2.1 儀器測(cè)定INR 結(jié)果的相關(guān)性分析

2.1.1 Q3 儀器與醫(yī)院對(duì)照結(jié)果的相關(guān)性 qLabs Q3 系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)相對(duì)照（n=107），其斜率以及解決分別為1.0607 和-0.0831，斜率在0.9～1.1 以及較小的截距，說(shuō)明qLabs Q3 系統(tǒng)與對(duì)照儀器相比，準(zhǔn)確度很好，其線性系數(shù)（R）達(dá)到了92.94%，滿足WHO 標(biāo)準(zhǔn)的要求（R＞0.9），即qLabs INR 監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在準(zhǔn)確度方面能滿足醫(yī)院使用的STAGO-E 凝血測(cè)試系統(tǒng)監(jiān)測(cè)INR 的要求。見(jiàn)圖1。

圖1 Q3 與醫(yī)院對(duì)照機(jī)（STAGO-E）INR 的相關(guān)性

2.1.2 Q1 儀器與醫(yī)院對(duì)照結(jié)果的相關(guān)性 Q1 系統(tǒng)與對(duì)照系統(tǒng)相對(duì)照（n=104），斜率以及截距分別為1.0338 和-0.115，較小的截距以及斜率在1 左右，說(shuō)明兩個(gè)系統(tǒng)之間的一致性很高。從圖2 相關(guān)性結(jié)果可知，兩個(gè)系統(tǒng)的R 達(dá)到了93.69%，也滿足標(biāo)準(zhǔn)的要求（R＞0.9）。見(jiàn)圖2。

圖2 Q1 與醫(yī)院對(duì)照機(jī)（STAGO-E）INR 的相關(guān)性

2.1.3 Q1 儀器與Q3 結(jié)果的相關(guān)性 qLabs 系統(tǒng)兩種機(jī)型測(cè)試的INR 結(jié)果一致性較好，R 也達(dá)到了94.12%，兩種機(jī)型均可以滿足凝血檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)要求，即不同機(jī)型間的差異性對(duì)測(cè)試結(jié)果并無(wú)影響。見(jiàn)圖3。

圖3 Q3 與Q1 儀器INR 的相關(guān)性

2.2 儀器測(cè)定INR 結(jié)果的偏差分析

2.2.1 Q3 儀器與醫(yī)院對(duì)照結(jié)果的偏差分布 圖4 中紅線表示可接受的上限范圍，綠線表示可接受的下限范圍。從圖中可以看出，在目前已測(cè)試的樣本結(jié)果中，Q3 儀器測(cè)試結(jié)果與醫(yī)院對(duì)照機(jī)測(cè)試結(jié)果的偏差絕大部分都位于可接受的上下限范圍內(nèi)，符合本方案中對(duì)偏差的標(biāo)準(zhǔn)（90%的結(jié)果位于偏差的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)），同時(shí)，偏差結(jié)果基本均勻分布于X 軸的兩側(cè)，表明了qLabs 檢測(cè)卡（Q3 機(jī)型）具有較好的穩(wěn)定性。測(cè)試的數(shù)據(jù)中，有3 個(gè)點(diǎn)超過(guò)可接受范圍的上下限，發(fā)生概率為2.8%（3/107），這3 個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的結(jié)果列于如下，需要指出的是，可能的原因包括方法學(xué)的差異［比如參考儀器為1.54 的這組數(shù)據(jù)，qLabs 的測(cè)試結(jié)果一致的測(cè)試低，分別為1.09（Q3）和1.26（Q1）］、操作帶來(lái)的問(wèn)題（因POCT 增加了終端操作的風(fēng)險(xiǎn)）。

圖4 Q3 與對(duì)照機(jī)（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.2.2 Q1 儀器與醫(yī)院對(duì)照結(jié)果的偏差分布 在Q1 儀器測(cè)試的結(jié)果中，qLabs 系統(tǒng)結(jié)果與醫(yī)院對(duì)照機(jī)測(cè)試結(jié)果的偏差也絕大部分都位于可接受的上下限范圍內(nèi)，符合本方案中的標(biāo)準(zhǔn)，表明qLabs 檢測(cè)卡（Q1 機(jī)型）具有較好的穩(wěn)定性。相比較而言，Q1 的分布中，超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的有2 例數(shù)據(jù)，發(fā)生概率為1.9%（2/104）。見(jiàn)圖5。

圖5 Q1 儀器與對(duì)照機(jī)（STAGO-E）INR 的偏差分布

2.3 qLabs 系統(tǒng)與對(duì)照機(jī)測(cè)試結(jié)果的偏差分布做進(jìn)一步分析

2.3.1 對(duì)INR＜2.0 的部分 從表1 可知，在此范圍內(nèi)的Q3 儀器，其INR 測(cè)試偏差結(jié)果有98.65%的數(shù)據(jù)均位于偏差為±0.4 的區(qū)間，滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)中90%的結(jié)果位于可接受的范圍內(nèi)（±0.4）的要求，而Q1 儀器（除去報(bào)錯(cuò)的3 例數(shù)據(jù)），其INR 測(cè)試偏差結(jié)果全部位于偏差為±0.4 的區(qū)間，說(shuō)明了qLabs 檢測(cè)系統(tǒng)在INR＜2.0的低值測(cè)試范圍內(nèi)，與醫(yī)院STAGO 凝血檢測(cè)儀相比，具有較好的一致性和穩(wěn)定性。

2.3.2 對(duì)2.0≤INR≤4.5 的部分 從表2 可知，本測(cè)試范圍內(nèi)的33 組數(shù)據(jù)中，Q3 儀器INR 偏差結(jié)果有97%的數(shù)據(jù)位于±25%的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，而Q1 儀器INR偏差結(jié)果則全部位于±25%的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)中90%的結(jié)果位于可接受范圍之內(nèi)的要求，進(jìn)而也說(shuō)明了qLabs 凝血檢測(cè)系統(tǒng)在INR 高值檢測(cè)結(jié)果（2.0～4.5）中與醫(yī)院大型凝血檢測(cè)儀的結(jié)果也具有良好的比對(duì)性。

表1 INR＜2.0 的偏差分布

2.3.3 對(duì)INR＞4.5 的部分 在本次測(cè)試的樣本中，醫(yī)院對(duì)照機(jī)并無(wú)INR＞4.5 的測(cè)試數(shù)據(jù)，因此不再分析此種情況。但WHO 中也對(duì)此范圍內(nèi)的INR 沒(méi)有明確的標(biāo)準(zhǔn)，理論上只要兩種系統(tǒng)表現(xiàn)出相同的趨勢(shì)，應(yīng)足以判斷系統(tǒng)的性能。

3 討論

心臟瓣膜外科術(shù)后患者需要短期或者長(zhǎng)期口服華法林抗凝，尤其是心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者需終身抗凝治療［1-2］。華法林是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，主要用來(lái)長(zhǎng)期抗凝治療，因其治療窗相對(duì)較狹窄，且個(gè)體差異較大，影響其抗凝效果的因素較多［3-4］。因此需要頻繁按期監(jiān)測(cè)INR 并進(jìn)行口服華法林抗凝藥物劑量調(diào)整，以維持華法林使用的有效性和安全性［5-6］，達(dá)到抗凝目標(biāo)治療窗范圍內(nèi)的時(shí)間比TTR 越多，才能說(shuō)明抗凝效果狀態(tài)最佳，出現(xiàn)的抗凝出血、血栓、機(jī)械瓣膜功能障礙等不良事件就更少［7-8］。

表2 INR 在2.0～4.5 范圍內(nèi)的偏差分布

我國(guó)仍然以傳統(tǒng)抗凝門診隨訪管理模式為主，特別是偏遠(yuǎn)地區(qū)需要抗凝治療患者時(shí)間、人力、財(cái)力耗費(fèi)大，生活質(zhì)量低，規(guī)律使用華法林進(jìn)行抗凝治療患者比例低及抗凝的依從性差［9-10］；患者PT-INR 維持在比較理想強(qiáng)度范圍內(nèi)顯得相當(dāng)困難，無(wú)法保證抗凝效果及降低抗凝風(fēng)險(xiǎn)［11-13］。傳統(tǒng)的抗凝管理模式是需要抗凝治療患者定期頻繁到相應(yīng)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)抽血檢測(cè)PT-INR，臨床醫(yī)師再根據(jù)醫(yī)院大型儀器檢測(cè)的INR 結(jié)果給出抗凝具體方案及建議。人力、財(cái)力、時(shí)間耗費(fèi)、出血及栓塞等并發(fā)癥對(duì)口服華法林抗凝的患者都是一個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)［14-15］。所以引進(jìn)國(guó)外先進(jìn)的抗凝管理模式-自我檢測(cè)聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝隨訪平臺(tái)管理新型抗凝模式成為必要。自我檢測(cè)技術(shù)：患者自采指尖一滴血，即時(shí)獲得自己INR 報(bào)告，為調(diào)整抗凝治療提供依據(jù)；因此必須保證該項(xiàng)技術(shù)在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的準(zhǔn)確性，目前國(guó)內(nèi)多位學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，通過(guò)自我檢測(cè)技術(shù)與醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)對(duì)比，均指出便攜式凝血檢測(cè)儀使用起來(lái)方便、快捷，兩種檢測(cè)技術(shù)能用于華法林抗凝治療監(jiān)測(cè)中［16-19］。遠(yuǎn)程抗凝隨訪平臺(tái)管理模式是患者將自我檢測(cè)的INR 結(jié)果上傳到抗凝隨訪管理平臺(tái)，由在線心外科專科醫(yī)生及時(shí)給出抗凝建議及方案［20-21］。佐證國(guó)產(chǎn)化便攜式檢測(cè)INR 抗凝指標(biāo)的深圳qLabs凝血檢測(cè)儀性能穩(wěn)定性成為研究熱點(diǎn)，本研究探討抗凝INR 監(jiān)測(cè)策略：選取心臟瓣膜術(shù)后口服華法林抗凝治療107 例患者進(jìn)行qLabs 凝血檢測(cè)儀（Q1/Q3 型號(hào)，平行對(duì)比）和我院檢驗(yàn)科大型儀器所測(cè)的INR 結(jié)果匯總詳細(xì)分析，以期望qLabs 凝血檢測(cè)儀可作為一種成熟可靠的INR 自我檢測(cè)手段，結(jié)合遠(yuǎn)程抗凝隨訪平臺(tái)管理，提出新型抗凝隨訪管理模式的構(gòu)想。

有研究表明［22-24］，qLabs 凝血檢測(cè)儀作為床旁實(shí)驗(yàn)POCT 凝血儀在心臟瓣膜手術(shù)后抗凝治療中應(yīng)用，因增加了INR 監(jiān)測(cè)的頻次，可對(duì)期間出現(xiàn)的抗凝異常及時(shí)進(jìn)行口服華法林劑量的調(diào)整，達(dá)到抗凝治療要求的治療窗范圍內(nèi)TTR 比例越高，INR 變異越小說(shuō)明，抗凝效果最佳，能一定程度降低出血及血栓等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。醫(yī)院大型儀器的實(shí)驗(yàn)室方法的檢測(cè)INR 結(jié)果固然準(zhǔn)確可靠，但在方便、及時(shí)、節(jié)約用血量、創(chuàng)傷小等方面差于便攜式POCT 凝血儀，尤其對(duì)于離大型醫(yī)院較遠(yuǎn)或者靜脈血管不易多次采血的特殊心臟瓣膜病手術(shù)后需要長(zhǎng)期抗凝治療的患者，后者明顯具有優(yōu)勢(shì)［25-26］。同時(shí)，POCT 凝血儀的檢測(cè)過(guò)程相當(dāng)快速，只需要一滴血，5 min 出結(jié)果，在自己家里便可完成自我檢測(cè)，而常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)INR 時(shí)間大概需要88 min，必須到當(dāng)?shù)匾?guī)模較大的醫(yī)院，其中的花費(fèi)及來(lái)回路途的時(shí)間經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)更是差別巨大。

本研究對(duì)象實(shí)驗(yàn)組qLabs 凝血檢測(cè)儀Q1 及Q3儀器與醫(yī)院對(duì)照組STAGO-E 凝血測(cè)試儀INR 結(jié)果的相關(guān)性及偏差分布分析可以看出：兩種凝血監(jiān)測(cè)儀之間顯示了良好的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)R 均＞0.9（分別為0.929、0.936、0.941）；其結(jié)果偏差較小。根據(jù)國(guó)內(nèi)專家共識(shí)表明，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后口服華法林抗凝治療要求INR 值，維持高比例TTR 治療窗范圍內(nèi)INR（1.5～2.5），可以起到最佳的抗凝效果，避免嚴(yán)重抗凝并發(fā)癥及不良事件。對(duì)INR 樣本進(jìn)行更深入研究分析可見(jiàn)所選取患者107 例中，有84 例行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)，且抗凝指標(biāo)INR 基本集中分布在＜2.0 及2.0～2.8，可進(jìn)一步推測(cè)qLabs 凝血檢測(cè)儀（Q1 及Q3儀器），在心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者口服華法林抗凝治療中INR 的監(jiān)測(cè)效果可靠及精確度高、性能穩(wěn)定，可作為長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)INR 的手段。

綜上所述，深圳便攜式qLabs 系統(tǒng)（Q1 和Q3 儀器）與我院大型儀器對(duì)照系統(tǒng)測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確度一致和偏差結(jié)果小，能夠滿足監(jiān)測(cè)INR 的目的，性能可以達(dá)到醫(yī)院STAGO 凝血分析儀器的要求，可作為一種口服華法林抗凝患者自我檢測(cè)手段，結(jié)合遠(yuǎn)程抗凝管理隨訪平臺(tái)，為新型抗凝隨訪管理模式的建立奠定基礎(chǔ)，尤其適合心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后需要口服華法林抗凝治療的患者。