胸腔原發(fā)骨外尤文肉瘤二例

熊 震 陽光輝 史海廣 黎光強

尤文肉瘤最早于1921年由J. Ewing進行報道，通常來源軀干或四肢的軟組織，在兒童惡性骨腫瘤中發(fā)病率為第二位。骨外尤文肉瘤(extra skeletal ewing sarcoma，EES)最早于1969年由Tefft等[1]報道，開始被認為是一種獨立的實體腫瘤，極為罕見。其多發(fā)生在青少年和年輕成年人中，最常見的發(fā)生部位是胸壁、椎旁區(qū)和下肢。EES也有報道發(fā)生在骨盆、臀部、上肢、縱隔、腹膜后腔、十二指腸、胃周的空間，以及在咽旁間隙、腮腺和硬腭[2]。本文就原發(fā)于胸腔的2例尤文肉瘤進行報道，旨在進一步加強對骨外尤文肉瘤的認識。

臨床資料

病例1：患者男性，30歲，平素體健，2011年2月25日單位體檢時胸部X線檢查提示“右側(cè)少量胸腔積液”，3月4日至4月11日在我院感染內(nèi)科及呼吸內(nèi)科診療，出院診斷考慮“右側(cè)胸腔積液：結(jié)核性胸膜炎？”予三聯(lián)抗結(jié)核治療后出院。2011年6月24日門診復(fù)查胸部CT提示“右側(cè)胸膜占位；左上肺陰影，考慮結(jié)核可能”。2011年7月5日入住我院呼吸內(nèi)科，行胸部增強CT提示“右側(cè)胸膜占位，大小約7.3×3.3 cm；左下肺陰影”。行胸膜穿刺術(shù)抽取血性積液40 ml，并行胸膜活檢，胸水沉渣切片見成片異型細胞，病理提示：肺小細胞癌，免疫組化CD53(+)，CK(+弱)，SYn(+)，CgA(-)，LCA(-)。7月9日轉(zhuǎn)入我院腫瘤科，于7月12日、8月1日行2周期EP(依托泊甙0.2 g靜滴 d(1-3)+順鉑130 mg 靜滴 d1)方案化療，過程無特殊不適，第2周期化療結(jié)束后于8月9日出院。2011年8月20日入院復(fù)查胸部CT提示：右側(cè)胸膜占位(較前增大)；右側(cè)胸腔積液。復(fù)診原病理切片結(jié)果回報示：“小細胞腫瘤，結(jié)合胸水中細胞團，傾向于纖維肉瘤；胸水中查見團塊狀異型細胞；胸水中細胞團不支持肺小細胞癌，不除外纖維肉瘤”患者當(dāng)時拒絕手術(shù)并轉(zhuǎn)外院。2011年9月14日在全麻下行胸腔鏡輔助下右側(cè)胸膜腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理診斷，符合ESS/ PNET(骨外尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚葉瘤)。組織化學(xué)染色：PAS(+)。免疫組化標(biāo)記：CK(-)，EMA(-)，CK7(-)，TTF1(-)，Vim(+)，CD56(++)，SCLC(++)，CgA(-)，Syn(-)，CD99(++)，S-100(-)，CD3(-)，CD20(-)，Desmin(-)，Ki-67(+10%)”。于9月22日出院。10月24日外院予以ES方案“長春地辛 第1～8天，4 mg+異環(huán)磷酰胺第1～5天，4 g+多柔比星第5天，60 mg”化療一周期，化療結(jié)束于11月5日出院。12月3日、12月25日、2012年2月3日先后予ES方案化療3周期，同時予恩度治療，末次化療結(jié)束后2月16日出院。2012年2月28日再次入院，按照外院遠程放療科會診建議，患者于3月12日患者開始行三維適形放療，照射劑量：PTV5040cGy/28f/39d，放療結(jié)束于4月23日出院。5月16日、22日行ES方案化療第5、6周期。9月17日再入院復(fù)查，未見明確腫瘤復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移征象，于9月20日出院。出院后未按時回院復(fù)查。2013年3月6日在我院門診復(fù)查胸部CT提示：右下胸膜占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤(大小約4.0 cm×2.3 cm)。胸外科再次行胸膜腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理：(右胸膜)符合骨外尤文氏瘤，于4月15日好轉(zhuǎn)出院。2013年6月24日入院復(fù)查，CT提示右上肺、右下胸膜轉(zhuǎn)移瘤；右側(cè)第10肋骨質(zhì)破壞。建議行全身化療，但患者因自身原因放棄化療，于7月9日簽字出院。出院患者一般情況可。出院后在家自行口服中藥治療，逐漸出現(xiàn)顏面部腫脹，2013年10月起患者咳嗽、咳痰癥狀逐步加重，伴胸悶、氣促、胸痛、肢體乏力不適，夜間不能入睡，12月11日出現(xiàn)高熱，最高體溫達39.4 ℃，于12月14日、2014年1月20日、3月4日先后再住我院腫瘤科，予以抗感染等對癥支持治療。2014年3月中旬右上肢浮腫癥狀加重，出現(xiàn)陰囊、右下肢水腫，伴咳嗽、胸悶、活動后氣促，夜間不能平臥，3月19日入住我院心胸外科，行胸腹部CT：右側(cè)胸膜骨外尤文氏肉瘤術(shù)后放化療后改變；右肺、前縱隔、右下胸膜、右膈肌多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；右下肺陰影，考慮放射性肺炎；心包積液；雙側(cè)胸腔積液；右側(cè)第10肋骨質(zhì)破壞；腹腔、盆腔積液(圖1A～F)。予對癥支持治療，終因患者病情進行性加重，于2014年4月8日死亡。

病例2：患者男性，24歲，平素體健，否認家族史，因“右側(cè)胸痛1月余”于2016年1月9日入院。入院胸部增強CT：右側(cè)胸膜多發(fā)占位，間皮瘤？轉(zhuǎn)移瘤？；右肺炎癥；右側(cè)胸腔積液。2016-01-12行經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理：鏡下可見腫瘤細胞由大小不一，形態(tài)不規(guī)則的小圓細胞組成，細胞核圓形或卵圓形，深染，核仁不明顯；可見病理性核分裂像，細胞邊界不清；腫瘤細胞巢之間可見大量增生的致密纖維結(jié)締組織，部分呈黏液樣變性，考慮胸膜小圓細胞性惡性腫瘤，免疫組化CK(-)，CK7(-)，CK5/6(-)，CD56(+)，Ki-67(+15%)，MC(-)，CD99(+)，LCA(-)，CD3(-)，CD20(-)，CD30(-)，VIM(+)，Bc1-2(+)，支持尤文氏瘤(圖2A～D)。2016-01-25轉(zhuǎn)腫瘤科進一步治療，于2016-1-27、2016-02-26、2016-03-31先后行右側(cè)胸膜小圓細胞性惡性腫瘤動脈灌注化療栓塞術(shù)3次，術(shù)中灌注“吡柔比星60 mg+順鉑90 mg”，患者拒絕行以“異環(huán)磷酰胺”為主藥物行全身化療。治療期間復(fù)查胸部CT詳見圖2，其中第二次入院復(fù)查提示胸壁腫塊影較治療前明顯縮小，但第三次復(fù)查與第二次對比無明顯變化。后因患者原因失去隨訪，近期電話再次聯(lián)系到家屬被告知患者于2016年底死亡。

討論

通過關(guān)鍵詞“骨外尤文肉瘤；胸腔惡性腫瘤”及“Intrathoracic tumor； extra skeletal ewing sarcoma”分別檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)和PubMed近10年的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中檢索到原發(fā)胸腔的骨外尤文肉瘤報道2例[3-4]，其中男女患者各一例，男性患者年齡18歲，女性患者26歲。Pubmed數(shù)據(jù)庫中近10年來有7例胸腔原發(fā)的骨外尤文肉瘤病例報道[5-9]。7例患者均為年輕患者，其中男性3例，女性4例。平均年齡18.4歲，其中年齡小于20歲患者4例，年齡最小為10歲男性患者，年齡最大者為27歲。中外報道病例中所有患者均以胸痛、咳嗽、發(fā)熱為首發(fā)就診癥狀，均通過穿刺或外科手術(shù)活檢確診。報道中各患者預(yù)后均差，分別采取手術(shù)或放化療等治療手段后都極易復(fù)發(fā)，都在確診1月至2年左右死亡。

圖1 病例1患者CT影像與病理分析；注：A：2011-3-7胸部CT提示右側(cè)胸膜局部呈團塊狀增厚；B：2013-7-16右下胸膜見兩個橢圓形低密度影，大小分別為4.8×3.0 cm、3.3×1.5 cm，密度不均勻，CT值為38HU；C：2013-11-21胸部CT提示右下胸膜見多個大小不等低密度腫物，大者為6.5×4.5 cm；D 、E 、F: 經(jīng)皮穿刺胸膜腫物活檢病理提示瘤細胞彌漫分布，核小圓，大小較一致，免疫組化結(jié)果顯示CD99(+)，Vim(+)，支持尤文氏肉瘤診斷(×40)

圖2 病例2患者CT影像與病理分析；注：A：右側(cè)胸膜多發(fā)占位；右側(cè)胸腔積液；B：右側(cè)胸膜小圓細胞性惡性腫瘤介入化療+栓塞術(shù)后改變;右側(cè)胸腔積液；C：右側(cè)胸膜多個結(jié)節(jié)狀軟組織密度影體積較前相仿，呈不均勻強化；D：可見病理性核分裂像，細胞邊界不清，腫瘤細胞巢之間可見大量增生的致密纖維結(jié)締組織，考慮胸膜小圓細胞性惡性腫瘤(×40)。后進一步行免疫組化確診為尤文肉瘤(×40)

骨外尤文肉瘤屬軟組織惡性小圓細胞性腫瘤，其占軟組織惡性腫瘤的1.1%[10]。骨外尤文肉瘤與骨尤文肉瘤、原始性神經(jīng)外胚層瘤無論在病理學(xué)上、基因表型上、染色體易位上均有共同之處，目前認為它們均來源于神經(jīng)外胚葉，均屬外周原始神經(jīng)外胚層瘤家族。EES中易位染色體t(11;22)(q24;q12)和CD 99的表達主要有助于區(qū)別于其他小圓細胞腫瘤。

根據(jù)檢索文獻報道，EES發(fā)病年齡在20個月至30歲不等，在大約20歲左右發(fā)病率最高。有輕微的男性優(yōu)勢，本組2例患者均為青年男性。國內(nèi)一篇18例EES文獻報道[11]中病變原發(fā)于下肢8例(44.4%)，椎旁5例(27.8%)，胸壁2例(11.1%)，與國內(nèi)外文獻報道發(fā)病部位基本相符合。該病惡性程度高，腫瘤體積倍增時間短[21]，通常表現(xiàn)為無痛的表淺或深部的孤立性軟組織腫塊。但有時會引起局部壓迫或牽拉癥狀。其生長迅速，遠處轉(zhuǎn)移頻繁，早期臨床診斷非常困難，大部分患者在診斷時腫瘤體積均達到10 cm左右。而原發(fā)于胸廓內(nèi)的骨外尤文肉瘤到目前為止文獻報道非常有限，臨床及病理診斷經(jīng)驗不足，往往會導(dǎo)致誤診或漏診。計算機斷層掃描的作用是確定腫瘤的范圍和確認腫瘤的發(fā)病部位及是否有臨近或遠處轉(zhuǎn)移。EES診斷主要是基于軟組織標(biāo)本的組織病理學(xué)和免疫組化。光鏡下見瘤細胞較均勻一致，呈圓形，細胞核圓形或卵圓形，核膜清楚，染色質(zhì)細而分散，可見小核仁，胞漿少，界限不清，淡嗜伊紅，可見不規(guī)則小空泡，核分裂相可見，但不多。瘤細胞排列成片或不清楚的小葉狀，小葉之間為血管纖維組織間隔。腫瘤內(nèi)有時可出現(xiàn)菊形團樣結(jié)構(gòu)，是腫瘤細胞圍繞血管排列所形成，或是小的巢狀細胞內(nèi)糖原，位于一端所形成。電鏡下，瘤細胞胞漿內(nèi)細胞器少，有豐富的糖原顆粒，即使PAS陰性的標(biāo)本在電鏡下仍可見明顯糖原顆粒。免疫組化顯示瘤細胞表達波形蛋白和MIC-2(其產(chǎn)物CD99)，不表達S-100蛋白、神經(jīng)微絲蛋白、GFAP、結(jié)蛋白、F8、UEA-1和角蛋白，但部分病例可表達NSE[25]。本文中報道的二例患者的病理標(biāo)本中CD99及Vim均表達陽性，病例1中PAS及NSE均表達陽性。

由于EES是一種侵襲性非常強的惡性腫瘤，最有效的治療方法是手術(shù)切除和術(shù)后化療和大劑量放射治療的聯(lián)合應(yīng)用。只要無明確手術(shù)禁忌癥腫瘤全切是首先考慮的治療方式。已有文獻證明，用長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷等行術(shù)前化療并聯(lián)合手術(shù)切除能明顯改善患者預(yù)后。該病在確診之初大約25%的患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，這也是判斷預(yù)后最重要的因素，其5年生存率不到30%。EES最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺和骨，90%常侵犯鄰近軟組織。在確診時的年齡大小與提高治療后生存率有關(guān)，并且復(fù)發(fā)的患者高達40%，這與患者預(yù)后不良密切相關(guān)[12]。有文獻報道，如果患者年齡<16歲，一般預(yù)后良好。其他主要的預(yù)后因素包括腫瘤的大小、廣泛手術(shù)邊緣完整切除腫瘤、腫塊的位置(在下肢等預(yù)后良好)、轉(zhuǎn)移灶的存在、壞死的程度、初始化療反應(yīng)和是否存在轉(zhuǎn)錄融合基因EWS/FL11[3]。

總之，因為骨外尤文肉瘤發(fā)病率極低，惡性程度高，預(yù)后差，關(guān)于該病的各方面報道及借鑒經(jīng)驗非常少，導(dǎo)致在臨床上認識不足。本組患者中病例1入院后按常規(guī)診療思路，也錯過了早期診斷和手術(shù)根治的時機，并且該病的診斷需要聯(lián)合放射科、病理科、胸外、腫瘤科醫(yī)師進行聯(lián)合討論和分析，防止在診斷過程中出現(xiàn)漏診誤診。目前對該病的治療尚未有明確的共識和指南，需要詳細向患者介紹和解釋病情，本組病例2患者就明確表示無論何種情況下都不行手術(shù)治療，雖然我們聯(lián)合介入和化學(xué)治療，但是如果在病灶縮小和得到控制的情況下進行手術(shù)治療，可能預(yù)后會更好。