自發(fā)性腦出血患者院內(nèi)死亡或30 天內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素分析

謝吐秀，呂菁君，魏 捷，葉 璐

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院急診科,武漢 430060)

自發(fā)性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH)作為臨床上一種常見的出血性腦卒中類型，通常繼發(fā)于高血壓控制不佳，也可能繼發(fā)于其他病因。其首發(fā)癥狀為頭痛、嘔吐和昏迷等，可并發(fā)腦疝、感染、消化道大出血、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和急性腎衰竭等，是致殘率和致死率最高的神經(jīng)系統(tǒng)急癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，sICH急性期病死率超過40%，僅12%的患者在出血后1年能夠獨(dú)立生活[1]。然而，目前尚無證據(jù)表明血腫清除和止血治療能在sICH急性期阻止病情進(jìn)展和減輕腦損傷，其臨床治療依然是一個(gè)世界性難題。鑒于這些現(xiàn)狀，亟需繼續(xù)探討sICH患者早期死亡的潛在危險(xiǎn)因素和死亡原因，以更好地制訂治療策略。本研究旨在探討影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素和死亡原因，以期為臨床上評估sICH患者的病情、提高sICH的診療水平及改善患者預(yù)后提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年9月1日至2018年7月31日武漢大學(xué)人民醫(yī)院急診科首診的201例自發(fā)性腦出血患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年美國心臟協(xié)會(huì)聯(lián)合美國卒中協(xié)制訂的sICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②年齡≥18歲，患者為腦卒中首次發(fā)病或腦卒中復(fù)發(fā)，改良Rankin量表評分為0分；③發(fā)病至入院時(shí)間<24 h；④住院時(shí)間>24 h，病例資料完整，且配合隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①蛛網(wǎng)膜下腔出血、腫瘤相關(guān)出血、創(chuàng)傷性腦出血和梗死后出血；②顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形；③入院24 h內(nèi)放棄治療，自動(dòng)出院或臨床資料不完整者。

1.2研究方法 收集所有sICH患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病和腦出血個(gè)人史)、腦出血家族史、吸煙、入院格拉斯哥昏迷評分法(Glasgow Coma scale,GCS)評分、生命體征(體溫、心率、呼吸頻率和收縮壓)、實(shí)驗(yàn)室檢查(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、隨機(jī)血糖、白蛋白、血肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、D-二聚體)、CT檢查(幕下出血、血腫體積、破入腦室和中線移位≥5 mm)(使用ABC/2法評估血腫體積，A:軸位CT上出血最大橫截面的長度；B:垂直長度測量該最大橫截面的寬度；C:CT出血的總層面數(shù)與層厚相乘；血腫體積=A×B×C/2，血腫部位以小腦幕為分界，分為幕上和幕下)[3]。探討sICH院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，分析比較sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)的死亡原因及與死亡時(shí)間的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的單因素分析 201例sICH患者中死亡59例，存活142例。死亡組腦出血家族史比例、吸煙比例、收縮壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、隨機(jī)血糖、血肌酐、D-二聚體、血腫體積、破入腦室比例、中線移位≥5 mm的比例均高于生存組,而死亡組入院GCS評分顯著低于生存組(P<0.05)；兩組性別、年齡、高血壓比例、糖尿病比例、腦出血個(gè)人史比例、體溫、心率、呼吸頻率、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、白蛋白、高敏C反應(yīng)蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、幕下出血的比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的多因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腦出血家族史、入院時(shí)GCS評分和血腫體積是影響sICH院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

2.3死亡原因與時(shí)間分布 201例sICH患者中死亡率為29.4%，死亡原因?yàn)槟X疝、誤吸、感染、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、消化道大出血、急性腎衰竭和惡性心律失常。按死亡時(shí)間統(tǒng)計(jì)，入院≤2 d內(nèi)，死亡18例，死亡原因主要是腦疝所致的呼吸循環(huán)衰竭。入院3～10 d，死亡23例，死亡原因主要為腦疝所致的呼吸循環(huán)衰竭和急性冠狀動(dòng)脈綜合征；入院>10 d死亡18例，死亡原因主要為腦疝和感染。見表3。

3 討 論

目前，全球人口正在迅速步入老齡化，腦卒中的發(fā)病率和病死率也呈上升趨勢[4]。Zhou等[5]調(diào)查了中國沭陽縣危重病的發(fā)病和死亡情況， 發(fā)現(xiàn)sICH是入住 ICU 的危重患者的主要病因， 超過1/3的sICH患者需進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)，入院7 d的病死率高達(dá)42.2%。而本研究結(jié)果顯示入院30 d的病死率為29.4%，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，存在腦出血家族史、血腫體積大和入院GCS評分低是影響sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素。

表1 影響sICH患者預(yù)后的單因素分析

sICH:自發(fā)性腦出血；GCS：格拉斯哥昏迷評分；a為χ2值，b為t值，余為Z值；1mmHg=1.33 kPa

表2 影響sICH患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

sICH:自發(fā)性腦出血；GCS：格拉斯哥昏迷評分

表3 不同時(shí)間段死亡患者死亡原因分析

腦出血家族史是sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素之一。近年來的調(diào)查研究表明，出血性腦卒中患者的家族聚集現(xiàn)象已在某些群體被觀察到(至少2名一級親屬腦卒中)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)他們在基因多態(tài)性方面均存在一些共性。有研究表明，高達(dá)40%的攜帶R544C突變的遺傳性腦動(dòng)脈病患者可能發(fā)生sICH[6]。現(xiàn)有的高水平證據(jù)表明編碼載脂蛋白E的載脂蛋白Eε2和ε4等位基因攜帶者發(fā)生腦淀粉樣血管病和復(fù)發(fā)性sICH的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[7]。然而，Sawyer等[8]研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白Eε2和ε4等位基因?qū)Σ煌N族人群患sICH的影響并不一樣。如此等位基因是白種人發(fā)生sICH的危險(xiǎn)因素，但在非裔和葡萄牙裔美國人中的作用較小。此外,還有多胺調(diào)節(jié)因子1和溶質(zhì)載體家族25-成員44基因、四氫葉酸還原酶基因，以及與脂質(zhì)代謝、炎癥、止血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境相關(guān)的其他基因也被證實(shí)與sICH的發(fā)生有關(guān)[9]。但sICH的大部分遺傳學(xué)證據(jù)均來自相對較小的、同質(zhì)的研究對象，目前尚缺乏大規(guī)模、多中心的臨床研究來證實(shí)，且上述基因在sICH發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

已有研究表明，較大的血腫體積是ICH患者早期死亡的危險(xiǎn)因素[10]，本研究的研究結(jié)果與Volbers等[10]研究結(jié)果一致。腦出血不僅通過血腫對腦組織的直接質(zhì)量效應(yīng)引起原發(fā)性腦損傷，還可在數(shù)小時(shí)到數(shù)天中促進(jìn)血腫周圍腦水腫的形成，進(jìn)一步增加血腫的質(zhì)量效應(yīng)，導(dǎo)致更為嚴(yán)重和持久的繼發(fā)性腦損傷。血腫引起的神經(jīng)元損傷是不可逆的，而由血腫周圍腦水腫所致的神經(jīng)元損傷是可逆的，使血腫周圍腦水腫成為廣泛關(guān)注的治療靶點(diǎn)[11]。ICH后血腫周圍腦水腫形成的潛在機(jī)制為在超急性期(即最初的幾小時(shí)內(nèi))，由細(xì)胞毒性水腫和血凝塊回縮產(chǎn)生的跨內(nèi)皮滲透力驅(qū)動(dòng)血清從血腫擴(kuò)散到周圍的腦組織；第二階段(即最初幾天)，凝血酶和補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)的激活，引起過敏毒素的產(chǎn)生，膜攻擊復(fù)合物介導(dǎo)紅細(xì)胞的裂解和鐵誘導(dǎo)血管源性水腫的形成以及中性粒細(xì)胞浸潤；第三階段，紅細(xì)胞裂解和血紅蛋白毒性介導(dǎo)延遲的血管源性水腫[12]。然而，有研究表明，更大程度的出血破入腦室會(huì)導(dǎo)致預(yù)后較差[13]，可能是因?yàn)檫@會(huì)影響腦脊液的循環(huán)，從而增加顱內(nèi)壓，引起中線移位，并促進(jìn)腦疝形成。然而本研究結(jié)果表明，破入腦室和中線移位≥5 mm不是其早期死亡的危險(xiǎn)因素。其可能原因?yàn)槠迫肽X室后不久血腫壓力降低；此外，入院后急診手術(shù)可以引流血腫和腦脊液，從而緩解顱內(nèi)高壓。相對于以前的研究結(jié)果[13]，本研究的單變量分析顯示幕下出血與早期死亡之間無相關(guān)性，這可能與樣本量及樣本人群等原因有關(guān)。

GCS評分作為目前臨床上評價(jià)危重病病情嚴(yán)重程度最常用的手段和方法，被認(rèn)為是死亡和嚴(yán)重殘疾的預(yù)測因子。多項(xiàng)研究證實(shí)，較低的初始GCS評分可能代表較大的初始腦出血體積和較重的腦損傷，與sICH患者早期預(yù)后有很大的相關(guān)性[14-15]。本研究中，死亡組入院GCS評分明顯低于生存組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析提示，入院GCS評分是sICH患者院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，即入院GCS評分越低，病情越嚴(yán)重，病死率也隨之升高。有研究表明，在急診科，sICH患者GCS評分下降與1周病死率增加4.4倍相關(guān)，30 d病死率增加1.8倍[16]。入院GCS評分為本研究評估sICH患者病情嚴(yán)重程度提供了重要依據(jù)，其優(yōu)點(diǎn)在于數(shù)據(jù)簡單易得，已成為多個(gè)sICH預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型必備的項(xiàng)目。因此，較早發(fā)生意識(shí)障礙和更嚴(yán)重的癥狀可能表明腦組織損傷更大和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

目前，關(guān)于sICH的院內(nèi)并發(fā)癥的研究較少。一項(xiàng)大型調(diào)查研究評估了2004—2013年美國的ICH住院患者并發(fā)尿路感染、肺炎、膿毒癥、深靜脈血栓形成、肺栓塞、急性腎衰竭和急性心肌梗死患病率的趨勢，發(fā)現(xiàn)盡管sICH患者的病死率在過去十年中呈降低趨勢，且sICH后并發(fā)膿毒癥和肺炎的比例有所下降，但患者患急性腎衰竭和深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增高[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，上述所有并發(fā)癥均與住院費(fèi)用增加和住院時(shí)間延長有關(guān)，而與sICH病死率的關(guān)系尚不明確[17]。本研究結(jié)果顯示，在59例院內(nèi)死亡或30 d內(nèi)死亡患者中，有35例死于腦疝，11例死于感染，6例死于急性冠狀動(dòng)脈綜合征，3例死于急性消化道大出血，2例死于惡性心律失常，急性腎衰竭和誤吸各死亡1例。sICH患者的前3位死因?yàn)槟X疝形成、感染、心血管急癥，這與文獻(xiàn)[18]報(bào)道一致。由于大腦某些特定區(qū)域的急性缺血性和出血性腦卒中可破壞心臟的中樞性控制，且神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病之間存在共同的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此腦卒中后一旦發(fā)生心血管并發(fā)癥，通常會(huì)導(dǎo)致致命的和(或)不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)果，如突發(fā)的心搏驟停、急性心肌梗死、不受控制的心房顫動(dòng)、QT延長、神經(jīng)源性應(yīng)激性心肌病和Takotsubo心肌病[19-21]。其可能機(jī)制包括下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)兒茶酚胺激增，腸道微生物群失調(diào)、炎癥反應(yīng)和微囊泡和微RNA的調(diào)節(jié)作用[22]。

sICH患者一旦發(fā)病，其病情將隨著時(shí)間的推移不斷變化，而在不同時(shí)間段其死亡原因也不同。本研究結(jié)果顯示，sICH入院≤2 d，主要死亡原因是腦疝所致的中樞性呼吸、循環(huán)衰竭，而在入院3～10 d，腦疝所致的死亡比例仍較高，與急性冠狀動(dòng)脈綜合征共同成為主要死亡原因。一項(xiàng)大型研究表明，33%的sICH患者在發(fā)病48 h內(nèi)早期神經(jīng)功能惡化，47%的早期神經(jīng)功能惡化與30 d病死率相關(guān)，且大多數(shù)死亡發(fā)生在發(fā)病后10 d內(nèi)[23]。腦疝是CT掃描中出現(xiàn)的無法控制的彌漫性腦腫脹或主要由單側(cè)腦腫脹引起的質(zhì)量效應(yīng)，通常伴隨中腦周圍水池的閉塞，是sICH患者罕見且具有毀滅性的并發(fā)癥，常導(dǎo)致腦干和腦神經(jīng)功能障礙，需要立即診斷和神經(jīng)生命支持。Putaala等[24]研究發(fā)現(xiàn)，4%的sICH患者在發(fā)病后2 d出現(xiàn)了嚴(yán)重心臟并發(fā)癥，既往有心肌梗死或心房顫動(dòng)史的患者發(fā)生此類事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。Lee等[25]發(fā)現(xiàn)7.2%的sICH患者既往無心臟病史，卻也并發(fā)了急性心功能不全，43%的患者出現(xiàn)了左心室肥厚，與急性心功能不全相關(guān)的院內(nèi)病死率高達(dá)17.3%。入院>10 d，感染成為主要的死亡原因。有研究指出，在腦卒中的急性期后，受損的大腦可重塑外周免疫力，將外周免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)由免疫激活轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种疲憩F(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少，炎性細(xì)胞因子水平降低、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能障礙和繼發(fā)性淋巴器官萎縮，繼而會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[26]。根據(jù)sICH患者死亡原因及時(shí)間分布的特征，在病情的不同階段抓住防治的重點(diǎn)，可有效降低患者的病死率。

綜上所述，應(yīng)重視sICH患者預(yù)后GCS評分、血腫體積及腦出血家族史，根據(jù)sICH患者3個(gè)死亡高峰采取積極的干預(yù)措施，如實(shí)施必要地監(jiān)測、急診手術(shù)和氣管切開等，可以更好地改善sICH患者的短期預(yù)后。