膿毒癥病理生理機制及治療新方法的探索

廖明喻，劉雪健，武免免，韓銘欣，潘萌萌，宋 維，焦光宇

(中國醫科大學附屬盛京醫院第一呼吸與重癥監護內科，沈陽 110004)

膿毒癥是一種危及生命的內科重癥疾病，以感染引起失調的免疫反應導致危及生命的多器官功能障礙為主要表現，充足的補液后仍存在血流動力學改變及代謝異常時稱為膿毒癥休克。盡管近年來研究者對膿毒癥的認識逐漸深入，但其發展迅速，治療方法匱乏，病死率逐年升高。目前，膿毒癥患者病死率約30%，膿毒癥休克患者病死率高達60%～80%[1]。因此，對膿毒癥病理生理機制的研究及特異性治療方法的探索十分必要。隨著分子生物學領域的發展，近年來對膿毒癥的病理生理機制有了進一步理解。膿毒癥的三因素為感染、炎癥、凝血系統紊亂，主要的病理損傷包括病原微生物的直接損傷和炎癥反應的間接損傷。感染后病原微生物一方面產生各種產物，直接通過病原相關的分子模式造成殺傷細胞、侵蝕機體的損傷；另一方面，激活人體免疫系統，釋放多種細胞因子，通過損傷相關分子模式造成組織破壞，早期以促炎因子為主，晚期以抑炎因子為主。治療失敗時，促炎和抑炎平衡被打破，不僅各種促炎和抑炎因子破壞凝血系統正常功能造成凝血系統功能障礙，而且全身失調的炎癥反應攻擊機體靶器官，最終導致機體各臟器損傷，發展為膿毒癥[2]。

抗生素耐藥率的增加和難治性膿毒癥休克的出現使膿毒癥的治療成為亟待解決的重要臨床問題。大多數治療方式是調節或阻斷膿毒癥的病理生理過程以及預防多器官衰竭。目前膿毒癥的治療仍以抗感染和支持治療為主，治療效果差，患者病死率高達30%～80%，即使存活，生活質量也較差。近年來，一些新的治療方法，如免疫調節、適量的糖皮質激素治療、改善器官供氧和并發癥的治療等可以降低膿毒癥的病死率，改善患者生活質量。現就膿毒癥的病理生理機制及治療新方法進行綜述，旨在為臨床膿毒癥的治療提供新思路。

1 膿毒癥的病理生理學機制

膿毒癥病理生理機制錯綜復雜，目前得到公認的機制是宿主免疫反應失衡和凝血系統功能紊亂導致器官功能衰竭。

1.1宿主免疫反應失衡 膿毒癥與強烈激活的宿主免疫系統密切相關。宿主免疫系統主要被病原相關分子模式和損傷相關分子模式激活的模式識別受體激活[3-4]。感染后，入侵的病原受到宿主免疫系統的攻擊，首先免疫細胞通過一系列模式識別受體識別病原相關分子模式,識別后對病原體產生攻擊。大多數情況下，宿主免疫反應可以清除入侵的病原體。但病原體清除失敗時，宿主免疫反應失衡，造成組織損傷。損傷的組織細胞碎片暴露大量損傷相關的分子模式，不僅可以進一步打亂宿主免疫反應，還可以通過激活識別病原相關的分子模式識別受體加重組織損傷。這些受體的激活和其介導的靶組織損傷導致持續的免疫激活和器官衰竭，即膿毒癥。在膿毒癥的初始階段主要發生的是全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，也就是一個過度的促炎反應。細菌產物,如革蘭陰性菌的脂多糖、革蘭陽性菌的脂磷壁酸、分枝桿菌的甘露聚酶、真菌抗原和原核生物的DNA進入循環系統后，被免疫系統的免疫細胞表面存在的模式識別受體識別后激活宿主免疫反應[5]，觸發細胞因子級聯反應，大量釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等促炎細胞因子[6]，在感染的局部形成炎癥反應，當治療不及時或無效時，激活的固有免疫系統持續產生促炎細胞因子，炎癥反應擴散到全身，機體出現發熱、呼吸急促、心率增快和白細胞明顯升高，即SIRS。過量的炎癥反應反饋性的激活機體抗炎機制，產生抗炎介質和細胞因子(如可溶性腫瘤壞死因子受體、IL-1受體拮抗劑和IL-10等)，平衡炎癥反應，機體進入免疫抑制狀態，出現淋巴細胞凋亡及功能抑制，稱為代償性抗炎反應綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)[7-8]。另外，機體代謝活動也顯著激活，產生大量皮質醇、兒茶酚胺等，導致代謝紊亂[9]。SIRS和CARS是一把“雙刃劍”，早期的SIRS可以幫助機體清除病原菌，但易導致休克而發生死亡。晚期的CARS可以減輕SIRS引起的靶器官損傷，但其導致的免疫抑制是再次致死性感染的主要原因[10]。

1.2凝血功能障礙 病原體感染激活免疫細胞釋放的大量細胞因子可以激活凝血途徑，感染部位的凝血活動可以有效地將感染和免疫反應局限在局部。然而，凝血過度激活也可以產生嚴重并發癥[8，10]。強烈激活的凝血系統與膿毒癥的發展密不可分，其可以導致彌散性血管內凝血，使組織缺血，最終導致多器官衰竭，即膿毒癥。膿毒癥時，組織因子是凝血系統激活的主要驅動者[11]。在注射內毒素或細菌的人和靈長類動物實驗中抑制組織因子可顯著降低凝血系統的激活。另外，在狒狒的致死性膿毒癥模型中抑制組織因子可預防多器官衰竭，降低病死率[11]。膿毒癥時病原菌和炎癥反應導致組織壞死，進而產生大量組織因子。組織因子首先激活外源性凝血途徑，再通過凝血因子級聯反應激活內源性凝血途徑，最終在微血管床形成大量血栓，影響臟器供血，導致多器官功能障礙。血栓形成后一方面激活纖維溶解系統，導致纖溶亢進，另外因早期凝血蛋白被大量消耗，機體出現多發微血管出血，最終形成彌散性血管內凝血，加重器官缺血。彌散性血管內凝血是膿毒癥患者預后不良的重要原因。

2 治 療

2.1目前的治療策略 降低膿毒癥病死率和提高存活患者生活質量的關鍵是早期且有效的治療。膿毒癥目前主要的治療方法是對因的抗感染治療和對癥的支持治療。

膿毒癥癥狀和體征出現后的最初6 h對預后極其重要，及時抗感染治療可以減少50%的膿毒癥進展為休克[12]。臨床上對存在感染，可疑膿毒癥患者早期以經驗性抗感染治療為主，多選擇廣譜抗生素，取得病原學證據及藥敏結果后，根據藥敏結果選擇敏感的抗生素[13]。

器官支持治療主要是維持重要器官的功能，盡早地應用于膿毒癥患者可以有效降低病死率。膿毒癥患者出現循環衰竭時首先調節血容量，提供充足的組織灌注，補液首先以晶體為主，如仍存在低血壓(肺動脈鍥壓<15～18 mmHg)可以加用血管活性藥物[13]；出現呼吸衰竭時，及時氣管插管和機械通氣可以有效減輕呼吸肌肉的負擔，避免突然呼吸暫停[14]；凝血功能障礙出現血小板減少時，積極輸注外源性血小板是降低出血的有效措施，如仍出現大量出血，當血紅蛋白值低于70 g/L推薦輸注紅細胞維持血紅蛋白為70～90 g/L[15]。另外，膿毒癥患者大量細胞因子的釋放導致繼發高凝時，肝素可以預防深靜脈血栓，以減少急性肺栓塞等嚴重并發癥發生[16]。重癥患者使用糖皮質激素也是降低膿毒癥病死率的重要治療方法，建議低劑量地塞米松連續使用5～7 d[13]。其他支持治療，如營養支持、調節代謝平衡等也可以降低膿毒癥發病率和病死率[17-18]。

2.2新方法的探索 隨著對膿毒癥病理生理機制認識的深入，研究者對治療進行了很多新的探索。大多數方法是調節或阻斷膿毒癥的病理生理過程以及預防多器官功能衰竭。

2.2.2糖皮質激素 糖皮質激素不僅具有抑制免疫應答、抗感染和抗休克的作用，還可調節糖、脂肪和蛋白質等的代謝，是目前重要的危重癥搶救方式。糖皮質激素對膿毒癥的治療作用一直是研究熱點，盡管其免疫抑制作用可能增加二次感染的風險，但兩個較為權威的研究均表明膿毒癥患者可以從糖皮質激素治療中獲益[30-31]。其中Annan等[30]實施的APROCCHSS(Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock)試驗表明，每6小時靜脈使用一次50 mg氫化可的松聯合每日口服50 μg氟氫可的松可以降低重癥監護室膿毒癥患者90 d病死率[治療組比安慰劑組：43.0%(264/614)比49.1%(308/627),P=0.04]，且連續使用1周的過程中治療組患者沒有出現再次感染及消化道出血等其他不良反應。Venkatesh等[31]的ADRENAL(Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock)試驗表明，雖然每天氫化可的松200 mg持續靜脈泵入并沒有改善膿毒癥休克患者的90 d存活率，但治療組患者休克維持時間、依賴呼吸機的時間和重癥監護室的住院時間較安慰劑組短。這兩項研究均表明，糖皮質激素治療不良反應發生率低，可以有效縮短病程，改善預后。但糖皮質激素使用的起始時間以及劑量和療程需要豐富的臨床經驗支撐。

2.2.3高壓氧 高壓氧治療是在高壓的環境下，呼吸純氧或高濃度氧以治療相關疾患的方法。已有動物研究表明，與單獨的抗生素治療相比，高壓氧聯合抗生素治療可減輕膿毒癥大鼠組織氧化應激，調節全身炎癥反應，減少肺組織的炎癥細胞浸潤[32]。膿毒癥時微血管床形成血栓引起組織缺氧是膿毒癥重要的發病機制。高壓氧可以增加組織含氧量，保護膿毒癥患者缺氧的器官。高壓氧還可以通過增強白細胞殺菌能力起到抗菌作用。有噬菌作用的白細胞是抵抗微生物入侵的第一道防線，白細胞的殺菌能力依賴于它們的供氧，高壓氧治療可增加白細胞供氧，加強殺傷力，促進病原微生物的清除。另外，氧本身就是一種廣譜抗生素，不僅抗厭氧菌，也抗需氧菌，可以保護菌血癥的宿主，達到治療作用[33]。

2.2.4左西孟旦 左西孟旦是一種鈣增敏劑，其直接與肌鈣蛋白相結合，使鈣離子誘導的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構型得以穩定，從而增加肌肉收縮力。Zangrillo等[34]對246例患者的7項研究分析發現左西孟旦相比標準的強心治療方案可以改善膿毒癥患者的病死率[47%(59/125)比61%(74/121)，P=0.03]，降低血乳酸水平。左西孟旦不僅可以增加肌肉收縮力，還可以通過抑制活性氧類的產生而降低多形核白細胞的呼吸爆發活動，其治療膿毒癥的機制可能與改善呼吸泵功能和減輕炎癥反應有關[35]。然而，有研究表明在膿毒癥標準治療的基礎上加用左西孟旦并不能降低嚴重的器官衰竭發生率和病死率，而發生室上性心律失常風險增加了2.7%，分析可能與左西孟旦的擴血管作用有關[36]。但相關研究尚少，有待進一步研究。

2.2.5血紅素抑制劑 溶血是膿毒癥的嚴重并發癥之一，提示預后不良。有研究表明，溶血時釋放的大量血紅素不僅可以為細菌提供養分，加快細菌繁殖，還可以通過破壞肌動蛋白功能而抑制巨噬細胞吞噬作用和遷移速率[37]，這可能是溶血加重膿毒癥的機制之一。該研究團隊通過對革蘭陰性桿菌膿毒癥模型的研究發現，常規用于抗瘧疾的奎寧可以預防血紅素對肌動蛋白的作用，恢復膿毒癥大鼠的吞噬功能，改善生存率[37]。Fujioka等[38]研究發現，在動物模型中誘導血紅素氧合酶1可以降低膿毒癥病死率和促炎細胞因子的基因表達。因此，血紅素抑制劑以及促進血紅素分解可能用于治療發生溶血的膿毒癥患者。

3 結 語

膿毒癥的高發病率、高病死率使其治療成為全球亟待解決的公共健康難題。目前最為公認的膿毒癥的發病機制是免疫反應失衡、凝血功能障礙引起的多器官免疫損傷和缺血缺氧引起的組織壞死。基于對膿毒癥的進一步理解，研究者對其治療也進行了很多新的探索。其中單克隆免疫球蛋白、谷氨酸鹽、腫瘤壞死因子α、IL-1、血栓激活因子、黏附分子、花生四烯酸代謝物等尚未觀察到臨床收益。盡管抗凝劑(如活性蛋白C)可以改善預后，但風險大于收益，臨床使用受限。免疫調節分子(如GM-CSF、IFN-γ、IL-7和IL-15等)，糖皮質激素，高壓氧，鈣增敏劑(如左西孟旦和血紅素抑制劑奎寧)可能縮短膿毒癥的臨床病程和降低病死率，是膿毒治療的新方法，但仍需大量試驗及臨床研究探究這些治療方法的實用性及安全性。