惡性胸腔積液治療的研究進展

龍 婧，鄭 琪，馬婕群，張彥兵，廖子君※

(1.西安醫學院研究生處，西安 710068； 2.陜西省腫瘤醫院內一科，西安 710061)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)由惡性腫瘤侵犯胸膜引起，包括胸膜原發腫瘤和其他部位腫瘤轉移至胸膜引起的胸腔積液[1]。在腫瘤患者的胸腔積液脫落細胞或胸膜活組織病理檢查中發現腫瘤細胞，方可確診MPE。肺癌、乳腺癌、淋巴瘤是MPE最常見的病因，5%～10%的MPE找不到原發病灶，但幾乎所有的惡性腫瘤均可能發生MPE[1]。MPE是晚期腫瘤常見并發癥之一，可引起胸痛、呼吸困難、乏力、營養不良等癥狀，嚴重影響腫瘤患者的生活質量；MPE患者預后較差，中位生存時間為3～12個月，與原發腫瘤的類型和分期有關[1-2]。MPE的治療原則主要是減輕患者癥狀，改善生活質量，延長生存時間。隨著對MPE發病機制的深入研究，治療手段和藥物不斷改進，經過多項Ⅱ～Ⅲ期臨床研究的驗證，MPE的療效已得到明顯提高。MPE治療已經不局限于傳統的留置胸腔引流管和胸膜固定術，胸腔內灌注治療(intrapleural perfusion therapy，IPT)逐漸成為主流。新型胸腔灌注藥物[如奈達鉑、洛鉑、貝伐單抗、重組人血管內皮抑制素和重組改構人腫瘤壞死因子(recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmh-TNF)等]的出現，不但明顯提高了MPE的療效，不良反應也明顯降低?，F對MPE的研究進展予以綜述，以期為臨床治療提供新的思路。

1 留置胸腔引流管和胸膜固定術

目前，將留置胸腔引流管(indwelling pleural catheter，IPC)作為MPE的一線治療尚未達成共識。對于預期生存時間短(<1個月)、體質差的MPE患者，通過反復穿刺引流胸腔積液可有效緩解呼吸困難等癥狀，但反復穿刺會造成胸膜炎和纖維蛋白性胸腔小室形成，且胸腔穿刺引流后1個月內復發率高[1]。目前，臨床多采用IPC引流胸腔積液。IPC創傷小，使用方便，價格低廉，尤其對院外復發性MPE療效明顯。IPC可緩解胸膜固定術不能解除的支氣管內阻塞和不可逆性肺阻塞引起的呼吸困難，并發癥較少，IPC后1個月內超過90%的患者的臨床癥狀得到不同程度改善，70%的患者出現胸膜自發性的粘連固定[1-2]。

胸膜固定術通過化學或機械性方式誘發胸膜炎癥、纖維化，促進臟層和壁層胸膜的粘連，消除胸膜腔，阻止MPE的反復積聚[1]。兩層胸膜的完整對合，可提高胸膜固定的成功率。化學性胸膜固定術是借助胸腔鏡或胸腔引流管向胸腔內注入硬化劑，使胸膜發生化學性粘連的方法，目前常用的硬化劑有滑石粉、博來霉素、四環素等[1]。機械性胸膜固定術通過物理方法刺激胸膜，進而促進胸膜粘連。胸膜固定術最常見的并發癥是胸痛和發熱，此外，可引起氣胸、急性呼吸窘迫綜合征、急性肺炎、感染、低血壓、休克、繼發性肺水腫等，其中，急性呼吸窘迫綜合征是最嚴重的并發癥。胸膜固定術一般推薦用于胸腔穿刺后癥狀改善、預計生存期超過3個月、胸膜對合良好的患者[1-2]。

滑石粉可能是最有效的胸膜硬化劑。一項Ⅲ期臨床研究證實，IPC聯合滑石粉胸膜固定術治療MPE的有效率顯著高于單獨使用IPC的患者(43%比23%，P=0.008)，兩者不良反應差異無統計學意義，證實了IPC聯合滑石粉胸膜固定術治療MPE的潛在優勢[3]。但目前為止，我國還沒有用于胸膜固定術的滑石粉[1]。

2 IPT

既往臨床研究和實踐曾嘗試多種有創療法治療MPE，如胸膜切除術、胸腔鏡下治療等，但創傷較大，不良反應較多，且MPE患者已進入腫瘤晚期，體能狀態欠佳，耐受性差，難以臨床推廣。全身治療(化療或靶向治療)僅適合于一小部分對治療藥物敏感且合并MPE的惡性腫瘤(小細胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等)[1]。對于大多數MPE患者來說，胸腔置管引流積液的同時，胸腔灌注抑制胸腔積液再生的藥物成為常用的治療方法。近年來，除了傳統的化療藥外，部分分子靶向藥物也在IPT中表現出良好的療效。

2.1化療藥物 IPT常用的藥物有鉑類、氟尿嘧啶、紫杉烷類等，以鉑類最為常用。鉑類包括順鉑、卡鉑、奈達鉑、洛鉑等，以順鉑在臨床應用最廣泛，療效肯定，但消化道反應和腎毒性明顯，臨床應用受限?？ㄣK不良反應相對較輕，但療效并不優于順鉑，與順鉑有交叉耐藥，骨髓抑制明顯，故在MPE治療中較少應用。

奈達鉑屬于第二代鉑類，與順鉑作用機制類似，無交叉耐藥，不良反應較輕，耐受性更好。一項探討奈達鉑治療肺癌MPE的有效性與安全性研究，將62例肺癌伴MPE患者隨機分為兩組，對照組單純引流排盡胸腔積液，試驗組排盡胸腔積液后給予奈達鉑胸腔灌注，試驗組有效率為87.10%，對照組為64.52%，兩組比較差異有統計學意義[4]。一項最新的有關順鉑和奈達鉑IPT安全性和有效性比較的回顧性臨床研究顯示，一次腔內給藥劑量為80 mg/m2的奈達鉑組和40 mg/m2的順鉑組療效相當，順鉑組胃腸道不良反應和異常血清肌酐水平的發生率顯著高于奈達鉑組，其他不良反應兩組相當，故認為順鉑(第一代鉑類)和奈達鉑(第二代鉑類)作為胸腔灌注藥物治療MPE療效相當，但奈達鉑方案毒性小，耐受性更好[5]。

洛鉑(第三代鉑類)具有DNA烷基化活性，可與腫瘤細胞的DNA結合，引起鏈間交叉和DNA變性，還可延遲或抑制DNA修復。研究發現，洛鉑能誘導腫瘤細胞發生凋亡，阻滯細胞周期，抗腫瘤效果與順鉑接近，無完全交叉耐藥[6]。洛鉑不良反應小，易溶于水，且穩定性好。胸腔內灌注洛鉑治療MPE療效和安全性尚可，主要不良反應是惡心、嘔吐、骨髓抑制。對既往使用順鉑或順鉑治療失敗的患者仍可能有效，且脫發、腎毒性、神經毒性和胃腸道反應均較輕[7-9]。

總之，胸腔內灌注鉑類藥物治療MPE安全有效，順鉑與奈達鉑的療效相當，奈達鉑毒性小，耐受性更好；第三代洛鉑的作用機制與順鉑不同，對于順鉑耐藥的患者仍可能有效。目前，有關胸腔內灌注化療藥物治療MPE的研究相對較少，尤其缺乏多中心、大樣本的隨機性臨床試驗數據，仍有待進一步的研究。

2.2貝伐單抗 腫瘤血管生成是促血管生成因子與抑血管生成因子調控的復雜過程，在腫瘤生長和轉移過程中起重要作用，抑制其過程將明顯阻止腫瘤組織的發生發展。在腫瘤血管發生和形成過程中，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是關鍵的血管形成刺激因子。VEGF是一種與內皮細胞具有高親和力的糖蛋白，與特異性受體結合后，通過一系列信號轉導機制刺激血管內皮細胞分裂增殖，增加血管通透性，誘導膠原酶等的表達，從而促進血管生成，增強腫瘤的生長和轉移活性[10]。研究表明，腫瘤浸潤或轉移至胸膜后，VEGF水平升高、腫瘤新生血管生成以及血管通透性增加等是MPE形成的重要機制[11]。腫瘤細胞產生VEGF，尤其是VEGF-A，可特異性結合血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)2，促進腫瘤細胞生存、遷移和轉移，因此VEGF是腫瘤治療中抗血管生成的主要靶點。

貝伐單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合的單克隆抗體，可與VEGF-A分子發生特異性結合，阻止VEGF-A與其受體VEGFR-2結合，阻斷VEGF-VEGFR通路，抑制腫瘤血管生成信號級聯反應的啟動，最終阻礙腫瘤新血管生長、阻斷抗腫瘤細胞凋亡的自分泌信號、改變腫瘤血管和血流的功能，以發揮抗腫瘤生長和轉移的作用[12]。目前，貝伐單抗主要用于晚期結直腸癌和非小細胞肺癌的治療。

研究發現，胸腔內灌注貝伐單抗聯合鉑類藥物治療MPE的有效率較單獨使用鉑類藥物明顯增加，并且可顯著緩解胸痛、呼吸困難等臨床癥狀；貝伐單抗主要是通過降低VEGF的表達來抑制MPE形成。兩組藥物治療的主要不良反應均為骨髓毒性、高血壓、消化道反應和肝腎損害，與鉑類單藥組相比，貝伐單抗組不良反應無明顯增加[13-14]。但是，貝伐單抗價格昂貴，且缺乏治療MPE的Ⅲ期臨床研究數據，故臨床應用較少。

2.3重組人血管內皮抑制素 重組人血管內皮抑制素是一種有效的血管生成抑制劑，可在不同階段發揮抗腫瘤血管生成的作用，可阻斷VEGFR-2的磷酸化，抑制VEGF對內皮細胞的作用，并作用于新生血管的內皮細胞，抑制其遷移；誘導內皮細胞凋亡，抑制血管生成；抑制腫瘤細胞中VEGF的表達和蛋白水解酶的活性，導致腫瘤細胞休眠或消退；阻止新生內皮細胞附著于基質蛋白，引起內皮細胞凋亡并抑制內皮細胞增殖等[15-17]。

動物實驗表明，胸腔內灌注血管內皮抑制素可抑制胸腔內腫瘤生長，并有效防止MPE形成[18]。有學者向肺癌伴MPE的小鼠胸腔內分別注入高濃度重組人血管內皮抑制素(30 mg/kg)、低濃度重組人血管內皮抑制素(8 mg/kg)，對照組灌注貝伐單抗(5 mg/kg)，每3天注射1次，觀察胸腔積液量、微血管密度(micro blood vessel density，MVD)、淋巴管微血管密度(lymphatic micro vessel density，LMVD)、VEGF-A和VEGF-C的表達水平發現，高濃度重組人血管內皮抑制素治療組胸腔積液量、胸膜腫瘤病灶數明顯減少，MVD和VEGF-A表達水平、LMVD和VEGF-C的表達水平明顯下降[19]。周明等[20]向MPE裸鼠胸腔內注入重組人血管內皮抑素發現，MPE量減少與裸鼠胸腔腫瘤組織MVD下降呈正相關，且重組人血管內皮抑素以及重組人血管內皮抑素聯合順鉑胸腔內注射后，MPE裸鼠胸腔VEGF-α表達下降、低氧誘導因子α表達升高。

秦叔逵等[21]的一項納入MPE中等量以上(臥位B超檢查胸腔積液≥3 cm，坐位B超檢查胸腔積液≥4 cm，并伴有胸悶、氣短等臨床癥狀)患者的前瞻性、多中心Ⅲ期臨床研究，將患者隨機分為A組(重組人血管內皮抑制素單藥組)、B組(順鉑單藥組)和C組(重組人血管內皮抑制素聯合順鉑組)，觀察重組人血管內皮抑制素治療MPE的療效和安全性發現，重組人血管內皮抑制素與順鉑具有協同作用，可提高療效，其腔內聯合給藥治療MPE(尤其是對血性MPE)具有較好療效，能延長無疾病進展時間，改善生活質量，且并不增加化療藥物的不良反應。此外，一項納入13項隨機對照試驗共1 066例患者對重組人血管內皮抑制素聯合化療藥物治療MPE療效的薈萃分析發現，胸腔內灌注重組人血管內皮抑制素聯合細胞毒藥物治療MPE與胸腔內灌注重組人血管內皮抑制素單藥比較，前者具有更好的客觀緩解率和疾病控制率(均P<0.001)[22]。

2.4rmh-TNF 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是由活化的單核巨噬細胞、自然殺傷細胞和其他多種細胞產生的一種調節因子，參與炎癥反應、免疫調控、細胞凋亡等多種信號傳導通路。TNF根據來源和分子結構不同主要分為TNF-α和TNF-β，TNF-α是目前發現的抗腫瘤作用最強的細胞因子。天然TNF-α經過一系列結構改造后得到衍生物rmh-TNF，與天然TNF-α相比，其抗腫瘤活性高，不良反應小。研究發現，rmh-TNF具有高效低毒的雙重優點，可有效地殺傷體內外腫瘤細胞，對正常細胞無明顯的毒性[23]。rmh-TNF抗腫瘤作用機制較為復雜，主要有以下幾種：①直接殺傷腫瘤細胞。巨噬細胞和其他殺傷細胞通過機體免疫功能對腫瘤細胞有直接的殺傷和溶解作用，而rmh-TNF可增強兩者的細胞毒作用[24]。②抑制腫瘤血管生成。rmh-TNF作用于腫瘤微血管系統，通過誘導血管內皮細胞凋亡或直接損傷內皮細胞，導致血管內皮屏障破壞，使血管血栓形成，阻斷腫瘤血供，最終引起腫瘤細胞死亡[25]。③誘導腫瘤細胞凋亡。rmh-TNF與腫瘤細胞表面受體結合，誘導腫瘤細胞發生凋亡，從而抑制細胞增殖[26]。研究還發現，rmh-TNF可下調胸腔脫落腫瘤細胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達，上調促凋亡基因Bax的表達，促進腫瘤細胞凋亡[27]。

秦叔逵等[28]的一項納入916例惡性體腔積液患者的大型前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床研究，對患者行rmh-TNF 300萬單位/次腔內灌注治療顯示，客觀緩解率為62.44%，疾病控制率為97.27%，主要不良反應為發熱和胸痛，未見4級以上不良事件，療效和安全性評價可，推薦臨床應用，尤其對初始的MPE患者療效更佳。臨床rmh-TNF作為IPT藥物的主要不良反應是胸痛和發熱，為降低不良反應發生率，獲得最佳療效，Li等[23]比較單次胸腔灌注不同劑量(200萬單位和300萬單位)rmh-TNF的有效性和安全性發現，灌注300萬單位較200萬單位的有效率更高，且不增加不良反應發生率，因此，臨床推薦rmh-TNF作為IPT藥物的單次給藥劑量為300萬單位。

3 高溫胸腔內化療

由于高溫的抗腫瘤作用，腫瘤的熱療作為輔助治療已經開始在MPE臨床治療中發揮重要作用，有關熱療抗腫瘤的作用機制也逐步清晰。研究發現，人體體溫通過血管擴張、血流加速、散熱加快等自我調節機制，保證體溫升高至42.5～43 ℃時，正常組織損傷不大，且能夠修復[29]。但腫瘤組織本身血管發育異常，散熱困難，腫瘤細胞升溫至39～40 ℃時，生長受到抑制；當溫度升至40～42 ℃時，細胞嚴重受損，可短時間內發生死亡，應用此原理發展為臨床熱療。熱療本身既能直接殺傷腫瘤細胞，還能增加腫瘤細胞膜的通透性，促進藥物在局部滲透和吸收，促使藥物在局部聚集和攝取，提高藥物作用濃度，加快藥物反應速度，從而提高藥物的抗腫瘤療效[30]。熱療還可誘導腫瘤細胞發生凋亡，對正常組織損傷較小，與部分化療藥物聯用后有增敏和協同作用。高溫腹腔內化療已被廣泛用于惡性腹腔積液的治療，或作為手術切除腹部腫瘤后微小癌變的預防策略，但高溫胸腔內化療(high temperature thoracic chemotherapy，HITHOC)治療MPE的研究相對較少。

一項納入27篇文章對HITHOC應用于MPE治療的薈萃研究進行系統回顧的研究發現，HITHOC常用于肺癌、胸腺瘤或胸部腫瘤、乳腺癌、卵巢癌等原發腫瘤細胞減滅術的術后治療，與未接受HITHOC患者相比，接受HITHOC患者的中位生存期明顯延長，且接受HITHOC治療患者的中位生存期、無瘤生存率和一般狀況(KPS評分)均顯著獲益[31]。Zhao等[32]對HITHOC治療惡性胸膜間皮瘤伴胸腔積液的療效進行薈萃分析認為，HITHOC可延長患者的中位生存期和無復發時間?？梢姡琀ITHOC可提高MPE患者療效，改善生存率，但仍需要前瞻性Ⅲ期臨床研究的進一步證實。

4 小 結

MPE是腫瘤轉移的特殊形式之一，由腫瘤細胞與機體胸腔微環境相互作用產生，并不是單獨的疾病。MPE治療手段眾多，但每一種治療手段都有其局限性，總體有效率并不高，多數MPE患者難以達到徹底治愈或長期控制。因此，MPE仍是臨床腫瘤學的治療難點。目前，我國的治療以IPC聯合IPT為主，但如何選擇高效低毒藥物，確定藥物的合理劑量、使用頻次和療程，有效的聯合使用傳統方法和其他方法等尚缺乏高水平的臨床研究證據，需要進一步的研究。