膽紅素在STEMI氧化應激損傷中的變化及臨床意義

木尼熱·吐遜，李曉梅

(新疆醫科大學第一臨床醫學院 新疆醫科大學第一附屬醫院冠心病一科，烏魯木齊 830054)

目前，中國心血管病的患病率及病死率仍處于持續上升階段，其病死率占居民疾病病死率的40%以上[1]。近年來，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的發病率逐漸上升。早期實施有效的再灌注治療以挽救瀕臨死亡的心肌是治療急性STEMI的重要環節[2]。其中，藥物溶栓、經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療、冠狀動脈旁路移植術等再灌注治療極大地提高了STEMI患者的生存率[3-4]。雖然STEMI患者的臨床治療及管理等有了新進展，但患者的冠狀動脈病變程度及能否及時行再灌注治療等因素仍會導致一些不良預后，使其病死率在心血管不良事件中最高，住院期病死率高達5%～8%[5]。因此，如何利用現有的常規指標對STEMI患者進行危險分層，對不同危險層次的STEMI患者采取個性化治療，提高急性STEMI的診治水平、改善患者臨床預后是醫療衛生面臨的新挑戰[6]。近年來，膽紅素在心肌梗死、動脈粥樣硬化和糖尿病心血管并發癥等主要心血管疾病病理生理中的作用越來越受重視[7-9]。有研究提出，膽紅素在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者中具有抗氧化應激損傷的作用，并可作為預測臨床預后的生物學指標[10]。現就膽紅素在STEMI氧化應激損傷中的變化及臨床意義予以綜述，以為指導及時的再灌注治療及改善其預后提供理論依據。

1 STEMI與氧化應激損傷

STEMI是一種較為復雜的急性心肌缺血綜合征，是指在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上，出現斑塊破裂、血栓形成或冠狀動脈痙攣等原因，引起冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應心肌發生持續而嚴重的急性缺血，從而導致心肌急性壞死。若斑塊受損導致梗死動脈完全閉塞，則稱為梗死相關動脈。臨床上，出現持續且不為硝酸甘油緩解的劇烈胸痛、心電圖提示ST段弓背向上抬高或T波倒置、心肌壞死標志物水平升高，可明確診斷為STEMI[11]。

1.1氧化應激對STEMI的影響 氧化應激損傷在STEMI病情演變中起重要作用[12]。氧化應激損傷是超氧陰離子自由基、羥自由基和過氧化氫等在體內產生的一種負面作用。STEMI發生時，冠狀動脈內膜和脂質斑塊表面受損、斑塊破裂、血栓形成導致的心肌急性缺血缺氧狀態使機體的應激過程激活，促進細胞和細胞質通過酶系統和非酶系統產生大量的氧自由基，而這些氧自由基的產生會導致大分子蛋白質的氧化、細胞膜脂質過氧化和DNA損傷，最終引起心肌細胞死亡。當脂質過氧化物(丙二醛、氧化型低密度脂蛋白等)過量時，它攜帶的膽固醇積聚于動脈壁，促進動脈粥樣硬化形成，進一步加重心肌細胞損傷，從而加快STEMI病情惡化[13]。在生理條件下，體內的抗氧化物質與氧自由基處于平衡狀態[14]。但當發生STEMI時，心肌細胞受到缺血缺氧刺激時，其會產生大量的氧自由基及氧化物質消耗大量抗氧化物質，同時使機體失去對氧化物質生成的抑制作用，導致抗氧化物質和氧化物質之間平衡的被打破，抗氧化物質大量消耗、氧化物質大量生成，這種破壞會造成細胞結構損傷[15]。氧化應激損傷可使斑塊不穩定、破裂和糜爛，從而導致血栓形成及完全梗死相關動脈閉塞[16]。

1.2STEMI中氧化物質的變化 已有文獻報道，在STEMI患者中氧化與抗氧化平衡受損，氧化應激反應增加[17]。Gür等[18]的研究表明，STEMI冠狀動脈無復流患者的總氧化劑、氧化應激指數、脂質過氧化氫等氧化應激標志物水平顯著高于正常人，提示氧化應激反應與STEMI患者PCI術后無復流現象獨立相關。Serdar等[19]等發現，在不穩定型心絞痛向STEMI的發展過程中，總唾液酸、氧化修飾蛋白等氧化物質逐漸增加，機體抗氧化能力逐漸降低，這些氧化物質的增多和機體抗氧化能力的降低在STEMI患者中更為顯著。Rubio等[20]認為，AMI與活性氧的生成增加和組織損傷有關；且與正常人相比，STEMI患者的唾液中可檢測到水平明顯升高的氧化應激標志物。胡俊華等[21]也表明，與健康人相比，在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，尤其在STEMI患者中，由于其氧化物質過量產生，氧化物質和氧化物質的平衡被打破，故存在抗氧化能力低下、抗氧化物質水平不足的現象。此外有學者發現，在ACS患者中，丙二醛、蛋白質羰基等氧化終產物水平升高[22]。以上研究提示，氧化應激和抗氧化機制在ACS尤其是STEMI的發生發展過程中有重要作用。

2 膽紅素與STEMI氧化應激損傷

2.1膽紅素的生物學特性 膽紅素是血紅素的降解產物，是人體血管內皮細胞的內源性抗氧化劑，常用來評價肝功能和黃疸程度[23-24]。80%～85%的膽紅素來自衰老紅細胞的崩解，衰老的紅細胞被肝、脾和骨髓的單核巨噬細胞吞噬，分解和釋放血紅蛋白，血紅蛋白分解成蛋白和血紅素。血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)是血紅素降解的關鍵酶，在其催化下，血紅素被分解成膽紅素、一氧化碳和二價鐵離子。其中，底物血紅素對機體有毒性作用，而反應產物膽紅素及一氧化碳是活性氧的清除劑[25]。血清中，膽紅素主要以與白蛋白結合的形式存在，與白蛋白結合的膽紅素分子的不對稱性促使膽紅素C10上的氫轉化為活性氫原子，其易與超氧陰離子和過氧化氫等自由基結合，進一步清除自由基，減輕自由基對細胞內膜的損傷。研究證實，膽紅素的抗氧化能力占機體總抗氧化能力的30%左右，與維生素C和維生素E等抗氧劑相比，其能更有效地保護細胞免受自由基損傷，具有抑制低密度脂蛋白氧化修飾、清除氧自由基、抗炎和保護血管內皮功能等作用，與心血管疾病的發生、發展呈負相關[26-27]。

HO對膽紅素的合成和分解代謝進行調控，使膽紅素水平在人體內處于動態平衡，具有重要的生物學作用[28]。HO-1為血紅素氧化酶的誘導型，是一種應激反應蛋白，廣泛分布于各種組織和細胞中，機體內的氧化應激反應和氧化劑、細胞因子、血紅素、內毒素等因素使得HO-1血清水平顯著升高[29]。膽紅素是HO活性增加的標志，兩者相互作用并保持動態平衡，從而影響心血管疾病的病理生理進程。

2.2膽紅素在STEMI氧化應激損傷中的變化 既往文獻報道，膽紅素與冠心病呈負相關，冠心病患者的膽紅素水平明顯低于正常人[30-32]。但既往研究沒有對冠心病的具體類型及斑塊活動程度進行分層分析。STEMI是AMI的亞類，Okuhara等[33]研究表明，與非AMI患者相比，AMI患者的血清膽紅素水平和二價鐵離子在疾病發生18～21 h后出現短暫性升高，且兩者出現峰值的時間顯著相關，而血清HO-1水平的變化與血清膽紅素水平的繼發性變化顯著相關；同時他們提出，血清膽紅素水平的升高提示有更豐富的側向血流進入缺血心肌，其可能是AMI術后高側支循環形成的新指標。吳澤奎和榮根滿[34]對84例不穩定型心絞痛和72例AMI患者急性發病期的總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平進行分析發現，AMI和不穩定型心絞痛患者的血清總膽紅素、間接膽紅素水平較正常對照者明顯升高，AMI患者的總膽紅素和間接膽紅素水平明顯高于不穩型心絞痛患者。劉志勇等[35]研究也證實，與非STEMI和不穩定型心絞痛患者相比，STEMI患者的血清總膽紅素、血糖水平顯著升高；1周后復查，STEMI、非STEMI、不穩定型心絞痛患者的血清總膽紅素水平明顯回降，與冠狀動脈造影正常的對照者相比差異無統計學意義。

STEMI是由冠狀動脈內斑塊破裂和血栓形成使得心肌急性缺血缺氧所致，心肌急性缺血缺氧使得機體應激過程激活產生大量的氧自由基及氧化物質，氧自由基和心肌缺血時機體產生的梗死相關炎性因子、神經激素等使得HO-1的活性顯著增加，以誘導過多的抗氧化膽紅素增加，增加的膽紅素便可代償性對抗心肌的氧化應激。當發生急性缺血時，心臟和肝臟等臟器的缺血、缺氧影響正常有氧代謝，使肝糖原儲備減少，糖酵解增加，糖酵解的增加激活肝臟HO顯著表達，從而使膽紅素水平升高；當發生心功能不全時，體循環瘀血，瘀血使得心臟HO激活，血紅素代謝產物一氧化碳及膽紅素增加，故認為這是機體在急性缺血時出現的一種有利的自身調節。

綜上可知，膽紅素水平低的人群易發展為冠心病，當進一步演變出現斑塊破裂和血栓形成導致心肌梗死時，由于局部炎癥及氧化應激損傷，HO-1的活性顯著升高，使得內源性血清膽紅素水平升高，升高的膽紅素具有抗氧化能力及清除過氧化基的能力，這是體內的一種保護機制。血清膽紅素水平升高程度與病變嚴重程度有關，隨著病情穩定，血清膽紅素水平隨之下降。在應激狀態下，氧化應激反應所產生的氧自由基及多種氧化物質對機體的損傷作用可能超過了膽紅素對機體的保護性抗氧化作用。因此。高水平膽紅素的保護性作用表現不明顯。

3 膽紅素在STEMI氧化應激損傷中的臨床價值

STEMI患者的癥狀明顯、病情進展快、致死率高，是冠心病患者死亡的主要原因。作為體內抗氧化劑，膽紅素已被證實與心血管疾病、腦梗死、肺動脈高壓、2型糖尿病、代謝綜合征及慢性腎臟衰竭等多種疾病的預后密切相關[36-40]。膽紅素在STEMI的預后預測方面具有重要意義[10]。

3.1膽紅素與冠狀動脈血流受損 梗死相關動脈“無復流”是STEMI患者PCI術后的主要不良事件，而STEMI患者快速恢復梗死相關動脈血流與改善心室功能和降低死亡率有關[41]。及時開通梗死相關動脈，挽救瀕死心肌，防止梗死面積擴大，縮小心肌缺血范圍能夠改善STEMI患者臨床預后。Celik等[42]分析了膽紅素對STEMI患者心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流及院內主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的預測價值，研究中MACE包括支架內血栓形成、非致命性心肌梗死和院內死亡，“無復流”被定義PCI術后冠狀動脈TIMI血流<2級。結果顯示，在校正了相關危險因素后，總膽紅素仍與“無復流”現象獨立相關，且膽紅素和院內MACE呈獨立相關。同時該研究表明，血清膽紅素作為HO-1活性的標志，在冠狀動脈無復流組明顯升高，提示應激誘導酶HO-1的活性與冠狀動脈血流受損有關。

Acet等[43]對360例STEMI患者PCI術前的膽紅素進行測定，他們將冠狀動脈正常血流作為PCI TIMI 3級，而受損血流定義為PCI TIMI<2級的血流。結果顯示，血流受損組的膽紅素水平高于血流正常組；在受試者工作特征曲線分析中，膽紅素>0.825 mg/dL(1 mg/dL=17.1 μmol/L)能夠預測PCI前梗死相關動脈血流受損，其靈敏度為79%，特異度為71%，原因可能為STEMI患者動脈粥樣硬化程度越重，心肌梗死后HO-1活性越高，膽紅素水平越高。王樹源和黃家卓[44]的研究顯示，STEMI患者高膽紅素組的PCI術前TIMI血流分級高于低膽紅素組，Gensini積分高于低水平膽紅素，提示高膽紅素組的血流受損重于低膽紅素組。梁建光等[45]報道，與TIMI 3組相比，STEMI患者TIMI 0～2組總膽紅素水平、院內心臟不良事件發生率明顯升高；且與低水平膽紅素組相比，高水平膽紅素組的無復流現象明顯增加，MACE的發生更加頻繁。

SYNTAX評分是臨床常用的評價冠狀動脈病變的方法，高SYNTAX評分提示冠心病患者接受PCI后的不良結局[46]。Sahin等[47]探討了STEMI患者膽紅素水平與SYNTAX評分之間的關系，結果顯示高SYNTAX評分組的總膽紅素水平顯著高于低SYNTAX評分組。Hamur等[48]對227例STEMI患者總膽紅素水平與冠狀動脈高負荷血栓之間的關系進行研究發現，總膽紅素是高負荷血栓形成的獨立預測因子，其臨界值為0.69 mg/dL，靈敏度為76.8%，特異度為81.6%，準確度為83.7%(P<0.01)。

3.2膽紅素與MACE 目前，STEMI患者的MACE發生率仍無法有效控制，臨床迫切需要一個簡便又可靠的生物指標來評估并預測STEMI的臨床預后，以便早期進行干預。Gul等[10]通過對1 624例STEMI患者進行研究發現，膽紅素能夠預測STEMI患者MACE的發病率和病死率。他們測定STEMI患者急診PCI后的血清總膽紅素，以9.0 mg/dL為界，結果發現與低于9.0 mg/dL的膽紅素組相比，高于 9.0 mg/dL膽紅素組的院內病死率較高,Logistic回歸顯示，高水平膽紅素與院內病死率獨立相關(OR=3.24)。

Chung等[49]對1 111例行PCI的STEMI患者進行在院及術后12個月的隨訪，結果顯示高水平膽紅素組院內MACE的發生率和心源性病死率均高于低水平膽紅素組；調整多種心血管危險因素后發現，術前血清總膽紅素是STEMI患者院內MACE和心源性死亡的獨立預測因子。另有研究發現，總膽紅素>19.85 μmol/L和直接膽紅素>4.65 μmol/L的患者有較高的死亡風險；調整性別、吸煙、飲酒、糖尿病、腦卒中、心肌梗死部位等危險因素后，總膽紅素和直接膽紅素仍與死亡風險獨立相關[50]。

Baumann等[51]對行PCI的803例STEMI患者進行血尿酸、C反應蛋白及總膽紅素測定，并觀察其院內死亡、支架內再狹窄、非致命性心肌梗死和靶血管血運重建等MACE的發生。結果顯示，在男性患者中，MACE組的C反應蛋白、總膽紅素和尿酸水平顯著高于非MACE組；Logistic回歸分析顯示，C反應蛋白和膽紅素是MACE的獨立預測因子，而這些指標在女性患者中差異無統計學意義。

上述結果表明，膽紅素水平的升高程度能間接反映STEMI患者冠狀動脈病變的嚴重程度。內源性抗氧化血清膽紅素水平升高，提示存在自由基過度形成，氧化應激損傷越明顯，病變程度越重，患者出現心血管不良事件的概率越大，臨床預后欠佳。

4 小 結

膽紅素是體內的內源性氧化劑，STEMI發生時膽紅素水平升高，升高的膽紅素對抗氧化應激損傷，能間接反映冠狀動脈病變嚴重程度并能預測MACE的發生。在STEMI的發生、發展過程中，血清膽紅素可作為評估患者臨床預后的輔助指標，動態關注血清膽紅素水平有益于鑒別STEMI高危人群，評估臨床預后和指導臨床治療。但現有的研究多是針對少數患者進行的單中心、回顧性研究，具有回顧性設計的局限性。且膽紅素在住院期間和隨訪期間水平有何動態的變化尚不清楚，前期的多數研究并沒有直接檢測多種氧化應激、炎癥相關指標及HO-1活性，不能排除未知或未測量變量的偏差和其他混雜因素帶來的偏差。未來，膽紅素對STEMI臨床預后評估的敏感性和特異性還需要進一步研究。