喹啉雜環(huán)類中間體6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的合成研究

李 賀，祁紅嬌

（1.安徽省化工研究院，安徽合肥230041；2.合肥智財專利翻譯咨詢有限公司，安徽合肥230071）

新型雜環(huán)并喹啉類的衍生物在癌癥治療劑尤其是做為mTOR或者PI3-激酶抑制劑具有重要作用[1-2]。此外，雜環(huán)并喹啉類的衍生物在瘧疾治療上有一定效果[3-4]。本文所研究的6-溴-4-氯-3-硝基喹啉為一種關鍵中間體，由于官能團（-Br，-OH，-NO2）的存在，該化合物在雜環(huán)并喹啉類衍生物的合成研究中具有重要的基礎骨架作用[5-6]。

據(jù)相關文獻[7-8]報道，本文以6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉為原料，采用一定當量的草酰氯與催化量的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）在二氯甲烷溶劑中進行氯代反應，大大降低了氯代試劑的用量，同時降低了后處理的操作風險，改進后的工藝路線更適合工業(yè)化生產(chǎn)，為實際生產(chǎn)提供了指導意義。本研究運用液質(zhì)聯(lián)用儀（LCMS）與核磁共振氫譜（1HNMR）等檢測手段對產(chǎn)物的純度與正確性進行了表征和驗證，同時考查了反應物配比、催化劑用量和反應時間3個因素對目標產(chǎn)物收率的影響。

1 實驗部分

1.1 合成路線

6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的合成路線如圖1。

圖1 6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的合成路線

1.2 儀器和試劑

C-MAG HS7型數(shù)控恒溫磁力攪拌器（IKA）；BrukerDRX-400MHZ核磁共振儀（德國Bruker公司）；島津液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀LCMS-2020（日本島津公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海精宏實驗設備有限公司）。

6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉（CP，湖北齊飛醫(yī)藥化工，純度97%）；二氯甲烷（AR，國藥集團化學試劑有限公司）；N，N-二甲基甲酰胺（AR，國藥集團化學試劑有限公司）。

1.3 實驗步驟

將一定量6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉和無水二氯甲烷加至三口瓶中，室溫攪拌下緩慢加入一定當量的草酰氯與催化量的N，N-二甲基甲酰胺。加畢，緩慢升溫至40℃，保溫回流一定時間后，冷卻至室溫。常壓蒸餾出多余溶劑。殘留固體用自來水洗滌、抽濾三次后進行烘干，得灰黃色粉末固體，即為目標產(chǎn)物6-溴-4-氯-3- 硝基喹啉。1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：9.25（s，1H），8.59 （d，1H，J=1.8Hz），8.17-8.06 （m，1H），8.04-7.98（m，1H）；MS（ESI）m/z288.9[M+H]+.

2 結果與討論

2.1 原料配比對收率的影響

在二氯甲烷40 mL，6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉4 g，催化劑與6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉摩爾比為0.10及反應時間為2 h的條件下，改變草酰氯投量與6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉投量的摩爾比，考查其對目標產(chǎn)物收率的影響，結果見表1。

表1 原料摩爾比對收率的影響Tab.1 Effect of feeds molar ratio on the yield

由表1可知，隨著草酰氯與6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉摩爾比的增加，當n（草酰氯）∶n（6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉）=1.5∶1時，目標產(chǎn)物收率的增長已經(jīng)不明顯并保持一個較高值，因而選擇投料摩爾比為1.5∶1進行下一組優(yōu)化實驗。

2.2 催化劑用量對收率的影響

在二氯甲烷40 mL，6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉4 g，n（草酰氯）∶n（6-溴 -3-硝基 -4-羥基喹啉）=1.5∶1及反應時間為2 h的條件下，通過改變催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量，來考查它對目標產(chǎn)物收率的影響，結果見表2。

表2 催化劑用量對收率的影響Tab.2 Effect of catalyst dosage on the yield

由表2可知，隨著N，N-二甲基甲酰胺用量增加,目標產(chǎn)物收率增加。但當n（N，N-二甲基甲酰胺）∶n（6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉）=0.08∶1以后，目標產(chǎn)物收率的增長已經(jīng)不明顯并保持一個較高值。從生產(chǎn)經(jīng)濟成本考慮，取催化劑用量比0.08∶1為適宜條件。

2.3 反應時間對收率的影響

在二氯甲烷40 mL，6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉4 g，n（草酰氯）∶n（6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉）=1.5∶1，n（N，N-二甲基甲酰胺）∶n（6-溴-3-硝基 -4-羥基喹啉）=0.08∶1條件下，單獨改變反應時間來考查其對目標產(chǎn)物收率的影響，結果見表3。

表3 反應時間對收率的影響Tab.3 Effect of reaction time on the yield

由表3可知，隨著反應時間的延長，目標產(chǎn)物收率的增長已經(jīng)不明顯并保持一個較高值。從反應時間考慮，反應2 h時收率最高達93.44%，繼續(xù)延長反應時間，收率增加不明顯。故反應時間選擇2 h為宜。

2.4 二氯甲烷用量對收率的影響

實驗發(fā)現(xiàn)二氯甲烷的用量對產(chǎn)物收率也會有一定影響。在6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉4 g，n（草酰氯）∶n（6-溴 -3-硝基 -4-羥基喹啉）=1.5∶1，n（N，N-二甲基甲酰胺）∶n（6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉）=0.08∶1，反應時間2 h條件下，單獨改變二氯甲烷用量來考查其對目標產(chǎn)物收率的影響，其結果見表4。

表4 二氯甲烷用量對收率的影響Table 4 Effect of dosage of dichloromethane on the yield

由表4可知，隨著甲醇用量從20 mL增加到60 mL，目標產(chǎn)物的收率逐漸升高，二氯甲烷用量為40 mL時達到最大值后開始稍微降低。可能的原因是，溶劑用量過大，可能使原料和催化劑的有效濃度太低，反應速度變慢。從生產(chǎn)時間和節(jié)約溶劑方面考慮，選擇40mL為最佳溶劑量。

3 結論

本文對雜環(huán)并喹啉類的關鍵中間體6-溴-4-氯-3-硝基喹啉的合成工藝進行了摸索并獲得最佳條件：用6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉和草酰氯為主要原料，在N，N-二甲基甲酰胺催化作用下合成了目標產(chǎn)物，在n（6-溴-3-硝基-4-羥基喹啉）∶n（草酰氯）∶n（N，N-二甲基甲酰胺）=1.0∶1.5∶0.08，反應時間2 h條件下，產(chǎn)品收率為93.44%，液質(zhì)聯(lián)用儀顯示，質(zhì)量分數(shù)達99.6%。本工藝路線原料易得，操作簡單，目標產(chǎn)物收率較高，具有廣闊的應用前景。