無導線心臟起搏器的研究進展

房藝，侯文博，張海軍，2

1 生物醫用材料改性技術國家地方聯合工程實驗室 （山東德州 251100）；2 同濟大學醫學院介入血管研究所 （上海 200072）

自1958年瑞典心外科醫生Ake Senning給患者植入第1臺VOO心臟起搏器[1]，植入式心臟起搏器技術已經挽救了無數患者的生命。據不完全統計，全世界每年植入70萬臺起搏器[2]，而隨著社會的發展，老齡化的加劇，起搏器植入數量還在不斷地增加。盡管現在傳統起搏器可以較好地改善患者的心律失常情況，但也存在很多問題，多達10%的患者有急性或慢性的導線相關并發癥[3]，囊袋感染也是傳統起搏器面臨的一個嚴重問題。鑒于傳統起搏器存在諸多問題，電生理研究人員提出了無導線的設想，完全心內起搏的起搏器具有體積小、無導線、壽命長等眾多優點，現已在臨床上廣泛應用。但是目前無導線起搏器僅能植入到單個心臟腔室，實現單腔起搏，在功能上還有一定的局限性，無導線起搏器的未來就是向著雙腔、多腔的方向發展，實現對傳統起搏器的完全替代，電生理人員也在這方面做著不懈的努力。

1 背景

心臟起搏器由信號發生器和電極導線組成，傳統心臟起搏器的信號發生器埋在皮下囊袋中，通過電極導線植入到心臟腔室，對心臟進行起搏，而電極導線以及信號發生器的植入是各種并發癥的主要來源，包括血氣胸、三尖瓣反流、電極導線脫位、穿孔、電極導線斷裂、栓塞以及起搏器囊袋破潰、感染等[4]，都會給患者帶來極大的不便。早在1970年，Spickler等[5]醫師便提出了完全獨立的無導線心內起搏器，見圖1。該起搏器通過靜脈由輸送工具插入右心室，在鋅汞電池的驅動下，在狗體內運行了66 d。

無導線心臟起搏器將信號發生器和電極導線集成到一起，直接通過微創手術經特制的輸送系統由股靜脈植入到心臟的心房或心室，其體積僅為傳統起搏器的1/10，無導線起搏器植入簡單、微創美觀、并發癥少，但后來由于電池等技術的限制，無導線起搏器沉寂了30多年。

圖1 無導線起搏器的最初設計

2 無導線心臟起搏器的研究現狀

隨著傳統起搏器的弊端不斷凸顯，快被人們遺忘的無導線起搏器技術被研究者們重新提出來，完全心內的無導線心臟起搏器越來越受到人們的關注，各種各樣的心內起搏方法被電生理人員提出來。2006年Echt等[6]首先在豬模型上進行了無導線超聲心臟起搏的可行性和安全性研究，該方法主要通過超聲裝置給心內的心臟起搏器提供能量。2007年，Lee等[7]利用相同的方法，首次在人體成功進行了通過超聲能量進行心臟起搏的研究。研究者在24例患者的右心房、右心室和左心室共80個位點進行了起搏測試，均起搏成功，平均起搏閾值為（1.01±0.64）V。在超聲無導線心臟起搏過程中，患者無不良反應。該研究表明了超聲能量進行無導線心臟起搏的可行性和可靠性。

目前，已有2種無導線起搏器研制成功。N anostimTM無引線心臟起搏器（LCP，St. Jude Medical）和MicraTM經導管起搏系統（TPS，Medtronic）在2017年獲得CE認證，MicraTM經導管起搏系統還取得了美國FDA認證。

2.1 NanostimTM無引線心臟起搏器（LCP）

2012年，美國圣猶達公司制造的Nanostim無導線心臟起搏器上市，該起搏器長4 cm，直徑6 mm，重僅2 g[8]，通過18F導管經股動脈送入心臟腔室中，頂部螺旋固定裝置旋入心室壁。該起搏器通過電脈沖的方式進行通信，可以在體內工作9～10年。

2.2 MicraTM經導管起搏系統（TPS）

MicraTM經導管起搏系統[7]是美敦力公司研發的一款無導線心臟起搏器，該起搏器是目前世界上最小的起搏器，僅7 mm寬，26 mm長，重量僅2 g。TPS通過股靜脈導管輸送到右心室，通過鎳鈦記憶合金制成的可自動展開固定鉤，固定在心室壁上，MicraTM具有通過Medtronic CarelinkTM系統進行遠程監控的能力，方便醫師或患者對起搏器進行調控和管理。

2.3 兩種系統的比較

2種無導線心臟起搏器的體積都非常小，都是通過下腔靜脈經偏轉的輸送導管進入右心房，通過三尖瓣膜遞送到右心室，LCP系統通過頂端螺旋固定裝置旋入心室壁，而TPS通過4個具有記憶效應的鎳鈦合金尖齒鉤在心室壁上。TPS使用起搏閾值自動捕獲技術在算法上使用較低能量的起搏脈沖來延長壽命，并使用射頻遙測技術，實現和程控儀的通信。LCP使用導電遙測技術，可以節省電池電量，但需要在皮膚上放置貼片以進行起搏器通信。見圖2。

兩種無導線心臟起搏器在植入方式、體積重量、使用壽命等方面存在很多相似的地方，但在固定方式、程控方法、頻率響應機制等方面也有很多不同點。見表1。

圖2 Nanostim和Micra的植入方式和固定方法

表1 兩種無導線起搏器的比較

2015年，《新英格蘭醫學雜志》發表了一項前瞻性、非隨機、多中心的LEADLESSⅡ研究，該研究使用了圣猶達公司的LCP無導線起搏系統，共526例患者入選研究，植入成功率達到95.8%，后期對300例患者的6個月隨訪中，90%的患者達到了可接受的起搏捕獲閾值和感受振幅的主要療效終點，93.3%的患者達到了未發生裝置相關嚴重不良事件的主要安全性終點[9]。

2016年，美敦力公司的MICRA無導線起搏系統的前瞻性、非隨機、多重的上市前臨床研究同樣在《新英格蘭醫學雜志》上發表，該研究納入了全球19個國家的725例患者，植入成功率達到99.2%，術后6個月隨訪結果顯示96%的患者達到了主要療效終點，98.3%的患者達到了安全性終點[10]。

3 無導線心臟起搏器的未來

目前，無導線起搏器是起搏器技術的發展趨勢，但電池壽命和智能單腔起搏也大大限制了無導線起搏器的適用范圍。無導線起搏器為完全心內的系統，起搏器的使用壽命更多取決于電池的使用時間，所以如何實現無導線起搏器的長期有效的電能供給成為了目前亟待解決的問題。壓電能量收集是解決電池問題的一個重要途徑。壓電能量收集系統可以收集來自心臟的動能，用于起搏器供電，見圖3。但這種技術的最大挑戰是直徑必須限制在6 mm（無導線起搏器的現有尺寸）以內，并在心率范圍內獲得固有頻率，即1.0～1.5 Hz（60～90次 /min）。這對科研人員提出了很大的挑戰。

圖3 血壓變化中獲取能量用于起搏器供電

Ansari和Karami[11]研究了一種用于無導線心臟起搏供能的微型非線性壓電能量收集系統，該系統由夾在剛性框架的兩片矩形壓電晶體組成，集成在無導線心臟起搏器上并連接到心肌，心臟跳動的動能使壓電晶體產生彎曲，彎曲的壓電晶體產生的電能用于無導線起搏器的電能供給。該能量收集系統尺寸僅為0.5 cm3，便于集成和植入。經過建模分析，該能量收集器能夠產生足夠的電力為起搏器提供動力。Kumar等[12]提出了一種微螺旋形壓電能量收集器的設計，該能量收集器厚度僅為25 μm，直徑為6 mm，從心臟血液循環過程吸收能量，能量收集器將獲得的交流電流轉換成直流信號，獲得約0.9 V的最大開路電壓，然后采用升壓轉換器升高電壓。其中K0.475Na0.475Li0.05（Nb0.92Ta0.05Sb0.03）O3與其他研究材料相比，具有最佳性能。對于80%和90%的占空比情況下，從KNLNTS獲得的升壓電壓6～7 V，這足以用于起搏器電池充電。

無導線心臟起搏器還面臨一個極大的問題。目前市面上的無導線心臟起搏器僅能滿足單腔起搏的功能[13]，適用范圍較窄，對于房室傳導阻滯的患者沒有很好的解決方案。電生理研發人員也在這方面做出了巨大的努力。但目前雙腔起搏器還處于思想萌芽階段。

臨床上，一種新型的無導線起搏系統正在研究中（圖4），該種新穎的系統由兩部分組成：（1）固定在左心室壁心內膜上的無引線起搏電極；（2）皮下超聲波發射器和電池。該系統由皮下超聲波發生器作為傳播媒介，感知心房內的心電信號或刺激信號，超聲波能量傳輸給心室的無導線起搏器，實現心臟再同步治療（cardiac resynchronisation therapy，CRT）。Auricchio等[14]開展了一項WiSE-CRT系統的研究，納入17例患者，觀察結合超聲能量的無引線起搏器技術為CRT提供心內膜刺激的可能性，為后來更大規模的臨床試驗奠定了基礎。2017年，有學者發表了名為SELECT-LV的多中心臨床研究，研究共納入34例患者，手術成功率達到97.1%，其中33例達到主要臨床終點[15]。SELECT-LV研究證明了WiSE-CRT系統的臨床可行性，并為其他“失敗的”CRT人群中的大多數患者提供了有益的臨床數據。

此外，放置在皮下的植入式心律轉復除顫器（S-ICD）與無導線心臟起搏器組合使用（圖4），能夠提供心動過緩和抗心動過速起搏治療。Quast等[16]在綿羊體內植入了S-ICD和LCP，2臺設備成功實現通信。然后，對1例患有雙側鎖骨下閉塞的S-ICD患者和2例接受電復律（ECV）的患者植入了LCP并進行了隨訪，發現無引線起搏器通信和起搏不會干擾S-ICD節律辨別。這為心臟起搏和除顫提供了新的微創方法。第3個無引線起搏器同樣可以和皮下除顫器配合使用，進行抗心動過速的起搏治療，這種聯合治療方法的臨床試驗也將在不久的將來開始。

圖4 無導線起搏器的解決方案

未來無導線起搏器必將成為整個起搏器行業的主流趨勢，隨著電池技術、材料工藝、制作方法、芯片功能的不斷發展，無導線起搏器的功能不斷豐富、電池壽命不斷延長、植入取出方法不斷優化、整體體積不斷縮小，可為患者提供更加安全有效的治療方案。