多西他賽聯合洛鉑對老年晚期EGFR陰性非小細胞肺癌病人療效及免疫功能的影響

作者單位：246000安徽省安慶市，中國人民解放軍海軍安慶醫院呼吸科

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,發病率和致死率居惡性腫瘤的首位。非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%,其癌細胞生長分裂比小細胞肺癌慢,擴散轉移相對較晚[1-3]。肺癌根治術對早期NSCLC病人有較好的治療效果[4]。但多數病人發現時已處于中晚期。根據美國社區癌癥中心協會(ACCC)的NSCLC病人處理指南,Ⅳ期病人治療策略以化療為主。以鉑類為主,聯合其他化療藥物是治療晚期NSCLC的標準化療方案。本研究比較使用多西他賽分別聯合洛鉑以及聯合卡鉑,治療老年晚期EGFR陰性NSCLC的療效及對病人免疫功能水平的影響,以期為該病的治療提供臨床用藥依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年6月至2016年6月我院收治的年齡>60歲的老年晚期EGFR陰性NSCLC病人90例,按照隨機數字表法分為對照組與觀察組,每組45例。對照組男28例、女17例,年齡62～73歲,平均(68.1±7.2)歲;合并疾病:高血壓10例,糖尿病12例,高膽固醇血癥8例;鱗癌23例、腺癌21例、大細胞癌1例。觀察組男26例、女19例,年齡61～75歲,平均(67.7±7.5)歲;合并疾病:高血壓8例,糖尿病10例,高膽固醇血癥9例;鱗癌25例、腺癌18例、大細胞癌2例。納入標準:所有入選病人均經CT輔助檢查結合病理診斷,確診為EGFR陰性NSCLC Ⅳ期病人。(2)年齡60～80歲,思維正常且具備正常語言交流能力。(3)Karnofsky評分≥70分;(4)預計生存期大于6個月。排除標準:(1)合并風濕性心臟病、肝腎功能不全、哮喘等其他嚴重疾病者;(2)對研究所用藥物過敏者。所有病人及其家屬均知情并簽署知情同意書。2組病人一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 2組病人入院后均給予常規對癥治療。對照組在常規治療基礎上給予多西他賽聯合卡鉑治療:第1天,多西他賽(浙江海正藥業股份有限公司)70 mg/m2,靜滴1 h,第2天,卡鉑(齊魯制藥有限公司)10 mg/m2,靜滴1 h。觀察組在常規治療基礎上給予多西他賽聯合洛鉑治療:第1天,多西他賽70 mg/m2,靜滴1 h,第2天,洛鉑(德國愛斯達制藥股份有限公司)30 mg/m2,靜滴1 h。3周為1療程,2組病人均治療2個療程。2組病人均在治療前1 d給予地塞米松預處理:口服地塞米松(廣西萬德藥業股份有限公司)0.25 mg/次,3次/d,以防止嘔吐等不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效:近期療效按WHO標準[5]。完全緩解:腫瘤病變完全消失,維持4周以上;部分緩解:腫塊縮小≥50%,維持4周以上,測量可采用雙徑測量或單徑測量;穩定:腫塊病灶的兩徑乘積縮小≤50%或增大≤25%,無新病灶出現,維持4周以上;進展:腫塊病灶的兩徑乘積增大≥25%或出現新病灶。總有效率=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總例數×100%。

1.3.2 1年生存率及中位生存時間(MST):所有病人治療后均定期接受隨訪,觀察期均為2年,以死亡為隨訪終點。繪制kaplan-meier生存曲線,計算1年生存率及MST。

1.3.3 T淋巴細胞水平:分別于治療前后,采集2組病人空腹靜脈血5 mL,4000 r/min離心15 min,收集上層血清。采用流式細胞計數儀(賽默飛世爾科技有限公司公司)檢測血清中CD3+、CD4+、CD8+水平,并計算CD4+/CD8+比值。

2 結果

2.1 近期療效 對照組完全緩解3例,部分緩解22例,穩定12例,進展8例,總有效率為82.22%;觀察組完全緩解5例,部分緩解27例,穩定9例,進展4例，總有效率為91.11%。2組療效分布差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 1年生存率、MST比較 所有病人均獲得隨訪。對照組1年生存率為66.7%,MST為15個月;觀察組1年生存率為82.2%,MST為20個月,2組1年生存率、MST比較，差異具有統計學意義(log-rank χ2=7.992,P=0.005)。見圖1。

2.3 T淋巴細胞水平 治療前2組病人血中CD3+、

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著升高,CD8+水平顯著降低(P<0.05);且治療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

圖1 2組病人Kaplan-Meier生存曲線圖

表1 2組治療前后T淋巴細胞水平比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

3 討論

晚期NSCLC病人的治療主要以化療為主,化療可以明顯延長病人的生存期,但會導致病人出現胃腸道不良反應及免疫功能下降等。洛鉑對多種動物和人腫瘤細胞株有明確的細胞毒作用,可用于多種惡性腫瘤的治療。多西他賽為M期周期特異性藥物,可促進小管聚合成穩定的微管并抑制其降解,顯著減少小管數量,并破壞微管網狀結構,對多種人體腫瘤細胞株有細胞毒作用[6-8]。因此,本試驗選取多西他賽作為輔助化療藥物,比較了其分別聯合洛鉑與卡鉑治療NSCLC的療效及對病人免疫功能的影響。

研究表明,伊立替康聯合洛鉑二線治療晚期NSCLC的臨床療效高于聯合使用卡鉑[9]。順鉑為第一代鉑類藥物,與多西他賽聯合順鉑治療NSCLC比較,多西他賽聯合洛鉑方案治療臨床不良反應較低,病人耐受度更高[10]。本研究結果顯示,治療結束后,對照組總有效率為82.22%;觀察組總有效率為91.11%,差異無統計學意義(P>0.05)。對照組1年生存率為66.7%,MST為15個月;觀察組1年生存率為82.2%,MST為20個月,2組比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。本文結果提示，與多西他賽聯合卡鉑相比,多西他賽與洛鉑聯合用藥治療老年晚期EGFR陰性NSCLC,雖近期療效無明顯差異,但可延長病人MST,具有更好的遠期效益。其原因可能為洛鉑屬于第三代鉑類藥物,可進一步降低化療對病人造成的不良反應。

T淋巴細胞來源于骨髓的多能干細胞,具有免疫活性,發揮細胞免疫及免疫調節等功能。研究表明,聯合治療可增強機體對老年NSCLC病人血清中T淋巴細胞亞群水平的調節作用[11]。本研究結果顯示:治療后,對照組及觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著升高,CD8+水平顯著降低;且觀察組上述指標變化趨勢較對照組明顯(P<0.05)。提示多西他賽與洛鉑聯合用藥,對老年晚期EGFR陰性NSCLC病人T淋巴細胞亞群的調節能力,較多西他賽聯合卡鉑強。惡性腫瘤病人多存在免疫功能下降等現象,洛鉑為第三代鉑類藥物,可顯著提高NSCLC病人細胞免疫,降低化療的不良反應,對于改善病人預后及延長病人生存期有明顯作用[12]。洛鉑對NSCLC有明顯的療效,與多西他賽合用時,可產生協同的抗腫瘤作用,且洛鉑與多西他賽合用產生協同作用的概率大于多西他賽聯合順鉑與卡鉑[13]。因此推斷,多西他賽聯合洛鉑對T淋巴細胞調節作用更強,與洛鉑對病人細胞免疫的調節作用及聯合用藥產生的協同作用有關。

綜上所述,多西他賽聯合洛鉑治療老年晚期EGFR陰性NSCLC具有較好的臨床綜合療效,可改善病人免疫功能,延長病人生存時間。