干擾素誘發甲狀腺疾病的研究進展

張喆，秦立娥

天津市北辰醫院 （天津 300400）

目前，接受干擾素治療的患者數量逐漸增加，然而，在使用干擾素進行治療的過程中，經常會誘發嚴重的甲狀腺疾病，嚴重影響患者的身體健康，因此，在使用干擾素進行疾病治療的過程中，應總結經驗，樹立正確的意識，采用合理的方式維護患者的身心健康與生命安全，充分發揮干擾素藥物的積極作用。本研究主要介紹干擾素誘發甲狀腺疾病的類型、機制、診斷和治療等內容。

1 干擾素誘發甲狀腺疾病的類型

根據流行病學特點，干擾素誘發的甲狀腺疾病可分為自身免疫性甲狀腺疾病和非自身免疫性甲狀腺疾病［1］。干擾素誘發的自身免疫性甲狀腺疾病又可分為橋本氏甲狀腺炎、Graves病，以及僅表現為產生甲狀腺自身抗體；而非自身免疫性甲狀腺疾病可表現為破壞性甲狀腺炎或非自身免疫性甲狀腺功能減退癥。

1.1 干擾素誘發的自身免疫性甲狀腺疾病

橋本氏甲狀腺炎是最常見的干擾素誘發的自身免疫性甲狀腺疾病，干擾素起始治療前甲狀腺自身抗體陽性是發展為橋本氏甲狀腺炎的高危因素［2-3］。干擾素誘發Graves病臨床少見，一項回顧性研究報道接受干擾素治療的321例乙型或丙型病毒性肝炎患者中有10例患者出現甲狀腺毒癥癥狀，其中的6例患者被確診為Graves病［4］。僅表現為甲狀腺自身抗體 （包括甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體）陽性是最為常見的甲狀腺自身免疫性疾病，干擾素誘發甲狀腺自身抗體產生的發生率為10%～40%，女性患者多于男性，且隨年齡增加而增加［5］。

1.2 干擾素誘發的非自身免疫性甲狀腺疾病

干擾素誘發的非自身免疫性甲狀腺疾病臨床亦較為常見，可占干擾素所誘發甲狀腺疾病的50%，主要表現為破壞性甲狀腺炎［6］。破壞性甲狀腺炎是一種可自愈性甲狀腺炎性破壞過程，早期為甲狀腺毒癥期，隨后為甲狀腺功能減退期，大多數患者最終可自行痊愈，但再次應用干擾素治療可能導致其復發。干擾素誘發的破壞性甲狀腺炎主要診斷依據為促甲狀腺激素受體抗體 （TRAb）陰性及甲狀腺攝碘率降低。干擾素誘發的非自身免疫性甲狀腺疾病也可表現為甲狀腺自身抗體陰性的甲狀腺功能減退癥，多數情況下為一過性，可隨著干擾素治療的結束而自行緩解。

2 干擾素誘發甲狀腺疾病的機制

干擾素治療感染性疾病及惡性腫瘤患者主要通過影響機體免疫系統而發揮作用。因此，多年來認為，干擾素誘發甲狀腺疾病主要是由于免疫調節紊亂所引起。然而，盡管免疫機制可誘發甲狀腺疾病，干擾素對于甲狀腺腺體的直接作用也扮演一定角色［7］。

2.1 干擾素誘發甲狀腺疾病的免疫機制

干擾素進入體內與其受體相結合激活JAK-STAT旁路，導致大量細胞因子及黏附細胞因子等干擾素刺激因子（ISGs）的活化，這些因素可誘發甲狀腺自身免疫反應。干擾素可增加甲狀腺上皮細胞主要組織相容性復合體 （MHC）Ⅰ類抗原的表達，該抗原的過度表達可以活化T淋巴細胞，導致甲狀腺組織細胞破壞誘發炎癥反應。干擾素可通過啟動Th1細胞介導的免疫反應產生γ-干擾素 （IFN-γ）及 白細胞介素 （IL）-2等細胞因子誘發炎癥反應。李妍等［8］研究認為，干擾素誘發Graves病的啟動階段是由Th1細胞介導的免疫反應。干擾素可以增強淋巴細胞、巨噬細胞及自然殺傷細胞的活性，同時也可活化中性粒細胞和單核細胞，還可以誘導與自身免疫性甲狀腺疾病相關的細胞因子 （如IL-6等）的產生。干擾素其他的作用包括改變免疫球蛋白的產生及降低T調節細胞的功能，從而導致自身免疫應答的產生［9］。

2.2 干擾素對于甲狀腺組織的直接作用

干擾素能夠抑制體外培養人甲狀腺細胞中促甲狀腺激素（TSH）介導的甲狀腺球蛋白 （Tg）、甲狀腺過氧化物酶 （TPO）和鈉碘轉運體 （NIS）基因表達，可誘導甲狀腺細胞壞死［10-11］。上述研究證實了干擾素對于甲狀腺濾泡細胞的直接毒性作用，可以解釋干擾素誘發的非自身免疫性甲狀腺疾病的發生。

3 干擾素誘發甲狀腺疾病的診斷

干擾素誘發甲狀腺疾病往往會漏診，癥狀常與原發病及干擾素治療本身相重疊，甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥的癥狀常被認為是原發疾病或干擾素治療所引起［12］。干擾素誘發甲狀腺疾病若不及時診治常會造成嚴重后果，所有患者在接受干擾素治療前均應篩查是否患有甲狀腺疾病，其檢測指標除TSH外還應包括甲狀腺自身抗體 ［甲狀腺球蛋白抗體 （TgAb），抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體 （TPOAb）］，并在治療過程中定期常規檢測其變化［6］。若TSH正常且甲狀腺自身抗體陰性，每3個月應檢測1次TSH水平至干擾素治療結束；若TSH正常而甲狀腺自身抗體陽性，應每2個月應檢測1次TSH水平。臨床醫師應常規檢查患者是否出現甲狀腺功能異常的癥狀 （如心動過速或心動過緩、怕熱或怕冷、異常的體重變化等）。若患者在接受干擾素治療過程中甲狀腺功能出現異常，則應進行詳細檢查。對于甲狀腺毒癥，為了鑒別Graves病與破壞性甲狀腺炎應檢測TRAb、TPOAb及TgAb水平，若自身抗體陰性應進一步行甲狀腺攝131I率及甲狀腺核素顯像檢查。對于甲狀腺功能減退應進一步檢查甲狀腺功能全項及甲狀腺自身抗體 （TPOAb、TgAb）。

4 干擾素誘發甲狀腺疾病的治療

干擾素誘發甲狀腺疾病的治療主要涉及緩解甲狀腺毒癥癥狀及糾正甲狀腺功能減退狀態。

4.1 干擾素誘發甲狀腺毒癥的治療

大多數干擾素誘發的甲狀腺毒癥為破壞性甲狀腺炎，癥狀明顯患者可應用β-受體阻滯劑，由于在出現甲狀腺毒癥數周后可發生甲狀腺功能減退，故應定期檢測甲狀腺功能。大多數患者可自愈，干擾素治療仍可繼續，但少數患者甲狀腺毒癥癥狀比較嚴重，需終止干擾素治療。一部分患者干擾素復治后可導致甲狀腺毒癥復發，因此，再次應用干擾素治療后應密切監測甲狀腺激素水平。干擾素誘發的Graves病患者應采用放射性131I或手術治療，不推薦應用抗甲狀腺藥物，因為后者可造成或加重肝功能損害。

4.2 干擾素誘發甲狀腺功能減退癥的治療

干擾素誘發甲狀腺功能減退癥患者僅需要接受甲狀腺激素替代治療，不需要停止干擾素治療，但需要至少每2個月檢測1次甲狀腺激素水平以調整甲狀腺激素用量。

5 干擾素誘發甲狀腺疾病的小結與進展

干擾素誘發甲狀腺疾病是干擾素治療的常見不良反應；干擾素誘發甲狀腺疾病發病機制目前尚不完全清楚，主要包括免疫機制及干擾素對于甲狀腺組織的直接作用，且遺傳因素也發揮著重要作用；患者接受干擾素治療前應常規檢測基礎TSH水平及甲狀腺自身抗體水平，治療過程中應每2～3個月檢測1次TSH水平；大多數干擾素誘發的甲狀腺疾病患者臨床癥狀輕微，但少數患者甲狀腺毒癥癥狀常較明顯從而導致干擾素治療的中斷。干擾素誘發甲狀腺疾病的治療主要取決于其臨床類型及臨床表現。目前關于干擾素誘發甲狀腺疾病的研究工作主要包括明確干擾素誘發甲狀腺疾病發病機制及相關致病基因，制定臨床策略用于預測及預防其發生；大規模前瞻性研究對危險因素進行分層，制定隨訪及治療措施等。