幽門螺桿菌感染與血清膽紅素的相關性研究

胡 柳 萬政策 呂永曼 楊少兵

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院健康管理中心(430030)

背景：幽門螺桿菌(Hp)感染與冠心病、糖尿病等多種胃腸外疾病密切相關，但機制尚未明了。低血清膽紅素水平是冠心病、糖尿病等的危險因素，可能參與Hp感染致病的過程。目的：探討Hp感染與血清膽紅素的相關性。方法：納入2016年6月—2017年6月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的10 843名體檢人群，評估Hp感染情況，并比較不同性別、年齡和BMI之間Hp感染率差異。比較Hp陽性組和Hp陰性組血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、間接膽紅素(IBil)水平差異，探討Hp感染與血清膽紅素的關系。結果：Hp感染率為35.0%，不同性別之間Hp感染率無明顯差異，而不同年齡、BMI之間Hp感染率相比差異有統計學意義(P<0.001)。與Hp陰性組相比，Hp陽性組TBil、DBil和IBil水平明顯降低(P<0.001)。多元線性回歸分析顯示Hp感染與血清TBil、DBil和IBil之間均呈負相關(回歸系數為-0.805, 95% CI: -1.256～-0.353，P<0.001；回歸系數為-0.134，95% CI: -0.243～-0.026，P=0.015；回歸系數為-0.667，95% CI: -1.047～-0.287，P=0.001)。結論：Hp感染與血清TBil、DBil和IBil之間均呈負相關，可能通過降低血清TBil、DBil和IBil水平而參與冠心病、糖尿病等多種胃腸外疾病的發生。

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)是定植于胃黏膜的革蘭陰性桿菌，全球約4.4億人存在Hp感染。不同國家、地區的Hp感染率差異較大，為24.4%～79.1%[1]。現已明確Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等關系密切[2]。隨著研究的深入，Hp感染與胃腸外疾病的關系逐漸引起關注，如冠心病(coronary heart disease, CHD)、糖尿病、代謝綜合征等[3-6]。血清膽紅素是血紅素的主要分解產物，一直被認為是體內的毒性代謝產物。但近年越來越多的證據表明，低濃度膽紅素是CHD的獨立危險因素[7-10]，是2型糖尿病患者腎臟病進展的重要預測因素[11-12]，亦可增加非酒精性脂肪性肝病的發病風險[13]。本研究通過探討Hp感染與血清膽紅素之間的關系，旨在進一步了解Hp感染在胃腸外疾病中的作用。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年6月—2017年6月于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院行健康體檢并接受Hp檢測的10 843名體檢人群。排除過去一個月內接受過質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)、鉍劑或抗菌藥物治療者，以及年齡<18歲者。本研究方案經華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會批準。所有參與者均知情同意。

二、研究方法

記錄入選者的性別、年齡、身高、體質量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、間接膽紅素(IBil)、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FSB)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿酸(UA)、C反應蛋白(CRP)。計算體重指數(BMI)。采用13C-尿素呼氣試驗(UBT)檢測Hp感染狀況，試劑盒由深圳市中核海得威生物科技有限公司提供。

三、統計學分析

結 果

一、Hp感染與性別、年齡、BMI之間的關系

共納入10 843名體檢人群，其中男性6 467名(59.7%)，女性4 376名(40.3%)；年齡18～86歲，平均(43.36±12.25)歲；3 791名Hp陽性，感染率為35.0%。不同性別之間Hp感染率無明顯差異(P=0.715)，而不同年齡、BMI組之間Hp感染率相比差異有統計學意義(P<0.001)(表1)。

表1 不同性別、年齡、BMI之間Hp感染情況比較 n (%)

二、Hp陽性組與Hp陰性組之間各指標的比較

與Hp陰性組相比，Hp陽性組血清TBil、DBil、IBil水平降低(P<0.001)，年齡、體質量、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL、FSB和HbA1c水平升高，HDL水平降低(P<0.001)，而兩組ALT、AST、ALP、GGT、UA和CRP水平無明顯差異(表2)。

三、血清膽紅素與Hp感染相關性的多元線性回歸分析

模型1校正了年齡，模型2校正了性別、年齡、BMI，模型3校正了性別、年齡、BMI、ALT、AST、ALP、GGT，結果顯示Hp感染與TBil、DBil、IBil之間均呈負相關。模型4校正了性別、年齡、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、GGT、ALP、TC、TG、LDL、HDL、FSB、HbA1c、UA、CRP，結果顯示Hp感染與TBil、DBil、IBil之間均呈負相關，回歸系數分別為-0.805 (95% CI: -1.256～-0.353)(P<0.001)、-0.134 (95% CI: -0.243～-0.026)(P=0.015)、-0.667 (95% CI: -1.047～-0.287)(P=0.001)(表3)。

討 論

Hp感染是全球范圍內最常見的細菌性感染之一。本研究中Hp感染率為35.0%，男女Hp感染率相比并無明顯差異，這與既往多數研究結果不一致[14-15]。可能的原因是本研究納入的研究對象為一個健康管理中心行UBT檢測的人群，檢測結果并不能反映一個區域的患病情況。本研究發現，不同年齡組之間Hp感染率相比差異有統計學意義，其中中年組(45～59歲)感染率最高。多數橫斷面研究發現肥胖患者Hp感染率高于正常人群[16-18]。本研究發現，不同BMI組之間Hp感染率相比差異有統計學意義，其中BMI≥24 kg/m2者Hp感染率最高，且Hp陽性組BMI明顯高于Hp陰性組。其可能的機制為隨著肥胖程度的增加，患者免疫功能惡化，先天性和獲得性免疫功能發生改變[17]，故更容易導致Hp感染。但亦有研究認為BMI與Hp感染無明顯相關性甚至呈負相關[19-20]。各研究結論不一致可能與研究來自不同國家和地區有關。

表2 Hp陽性組與Hp陰性組之間各指標的比較

*1 mm Hg=0.133 kPa

表3 血清膽紅素與Hp感染之間相關性的多元線性回歸分析

近年研究發現，Hp感染除與多種消化系統疾病相關外，與胃腸外疾病如CHD、代謝綜合征、糖尿病等亦密切相關[3-6,21-22]。Mendall等[3]首先報道Hp感染可能是CHD的獨立危險因素。最近一項納入26項橫斷面研究的meta分析指出，Hp感染與CHD風險增加相關[22]。亦有研究認為Hp感染與CHD的發生、發展并無明顯關聯[23-24]。多項研究表明，Hp感染可促進糖尿病和胰島素抵抗的發生，提高HbA1c水平[4-5,25]。Sung等[26]的研究檢測了血液中Hp的IgG抗體，發現Hp感染可引起血脂水平升高。目前Hp感染對胃腸外疾病的致病機制仍有待進一步探索。

血清膽紅素是血紅素經血紅素加氧酶(HO)催化產生的降解產物之一，其水平升高往往提示肝臟功能損害。膽紅素具有強大的抗氧化、抗自由基、抗感染等功能[27-28]。低膽紅素濃度與動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝病等的關系已成為近年新的研究熱點[11-13,29]。Schwertner等[30]的流行病學調查發現CHD的發生與血清膽紅素濃度呈負相關，膽紅素濃度降至50%，CHD的危險性增加47%，說明低濃度血清膽紅素可能是CHD的獨立危險因素。多項研究[9-10,31]發現，膽紅素濃度越低，冠狀動脈鈣化評分和動脈僵硬度越高。Kim等[29]的研究表明，膽紅素與Framingham風險評分呈負相關，膽紅素降低與未來10年CHD發病風險相關。Kim等[32]發現血清總膽紅素水平與腦動脈粥樣硬化呈負相關，特別是顱外動脈粥樣硬化。多項研究[11,33]指出低血清膽紅素可能是預測2型糖尿病患者慢性腎臟病進展的早期臨床標志物。

目前尚未見Hp感染與血清膽紅素之間關系的報道。本研究發現，Hp感染可引起血清TBil、DBil和IBil水平降低(P<0.001)，在校正性別、年齡、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、ALP、GGT、TC、TG、LDL、HDL、FSB、HbA1c、UA、CRP等因素后，Hp感染與TBil、DBil、IBil之間仍存在負線性關系(回歸系數分別為-0.805、-0.134、-0.667；P<0.001，P=0.015，P=0.001)。其可能的機制為Hp通過CagA的作用抑制HO-1產生，從而減少膽紅素的生成[34]。推測Hp感染可能通過下調血清膽紅素水平進一步增加動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝病等的發生、發展風險。本研究采用UBT檢測Hp感染狀況，結果陽性提示現癥感染，對既往曾有Hp感染者，細菌根除后膽紅素水平是否會發生變化，還有待進一步研究。因此，Hp感染與膽紅素水平的相關性及其具體機制尚需更多研究驗證。此外，本研究對象來自于一個健康管理中心，限制了研究結果的代表性。

總之，本研究發現Hp感染與血清TBil、DBil、IBil水平存在負相關關系，推測Hp感染引起血清膽紅素水平下降可能成為Hp感染參與動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、非酒精性脂肪性肝病等疾病發生、發展的重要途徑之一。