KIAA1199基因在消化系統腫瘤中的作用*

董晴晴 鄒慧敏 朱黎明

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院消化科(201900)

KIAA1199又稱為細胞遷移誘導蛋白(CEMIP)，最初被認為是一種內耳特異性基因，對于維持耳蝸的完整性具有重要作用，該基因突變可能造成無癥狀聽力功能喪失[1]。近年研究表明，KIAA1199基因與人體多種腫瘤如前列腺癌[2]、家族性神經膠質瘤[3]、口腔鱗癌[4]、乳腺癌[5]的發生和發展關系密切，并對腫瘤的診斷、治療以及預后評估有一定幫助。KIAA1199在消化道腫瘤中的表達異常升高對腫瘤的生長、浸潤和轉移等起重要作用。本文就KIAA1199基因在消化道腫瘤中的作用及其研究進展作一綜述。

一、KIAA1199基因的概述

KIAA1199基因屬HUGE數據庫中的成員，該數據庫中的所有新基因均按慣例采用KIAA加四位數字來命名[6]，其中KIAA1199基因是由Nagase等[7]于1999年首先發現。其位于人染色體15q25.1[8]，cDNA長度為5 776 bp，早期認為KIAA1199基因與非綜合性耳聾相關；KIAA1199基因編碼大小為150 kDa(1 Da=0.992 1 u)的蛋白質，該蛋白最初同樣被認為是內耳相關蛋白，主要位于細胞中，但也可被分泌至細胞外環境中[9]。

KIAA1199在不同器官細胞中的定位表達存在一定的差異。KIAA1199蛋白在結腸中主要表達于結腸上皮細胞質、核周腔或結腸腺癌的細胞膜中；而在胃和耳蝸中，KIAA1199蛋白僅表達于細胞質。KIAA1199基因的表達主要通過先天遺傳和后天表觀遺傳的協同作用進行調控，與多種細胞信號通路轉導相關。近年研究已證實KIAA1199基因與多種人類疾病的發生有密切關聯，可作為細胞非正常遷移和增殖的標志物，具有參與調節細胞增殖、遷移、凋亡等多種生物學行為的功能[10]。已有研究證實，炎癥和腫瘤中透明質酸(HA)可累積解聚，而KIAA1199可獨立于CD44和HYAL，通過在HA的聚合和解聚過程中發揮作用而影響腫瘤進程[11]。

二、KIAA1199基因與結直腸腫瘤

有研究[12]發現，結直腸腺瘤和腺癌患者KIAA1199基因表達較正常人明顯升高，且在結直腸腺癌組織中的表達明顯高于相應癌旁組織，表明其可能是結直腸上皮細胞惡性轉化的重要生物學標志物之一。Xu等[13]發現，結直腸腫瘤組織KIAA1199 mRNA表達較非腫瘤組織升高3.55倍；58.9%的結直腸癌組織中KIAA1199蛋白高表達，且蛋白表達量與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移相關；此外，結直腸癌組織KIAA1199蛋白高表達和血漿CEA濃度增高是結直腸癌患者預后的獨立危險因素。另一項研究[14]發現，與KIAA1199高表達的患者相比，低表達患者的5年、10年生存率升高。張婷等[15]認為，結直腸腺癌組織KIAA1199蛋白表達與腫瘤浸潤深度、臨床分期呈正相關，而與患者生存期呈負相關，可作為評估結直腸癌患者預后的可靠指標；KIAA1199 mRNA表達較高者的中位生存期較低表達者減少4個月，蛋白表達較高者的中位生存期較低表達者減少31個月。上述研究均證實，KIAA1199表達與結直腸癌患者的預后存在明顯相關性。

有研究[16]對62種人類腫瘤細胞株中KIAA1199 mRNA表達進行檢測，發現在胃癌、結直腸癌、胰腺癌和肺癌中KIAA1199 mRNA表達較正常組織均明顯升高，尤其是消化道腫瘤；進一步研究發現，KIAA1199基因可與糖原磷酸化酶激酶β亞基(PHKB)相互作用，促進下游糖原磷酸化酶腦型(PYGB)的磷酸化，從而促進糖原分解和能量轉換，有利于腫瘤細胞在饑餓狀態下生存，該過程可能與Wnt信號通路異常激活有關，后者是調控細胞生長、發育和分化的關鍵通路之一，異常激活會促進腫瘤的發展。靜默KIAA1199基因在結腸癌細胞中的表達可使腫瘤細胞周期發生改變、降低細胞增殖能力、干擾細胞遷移黏附功能，并引起Wnt信號通路中β-catenin、ASCL2等蛋白表達降低；在臨床標本中發現Wnt通路中cyclin D1、LGR5、ASCL2等信號分子轉錄表達與KIAA1199轉錄表達呈正相關[14]。故目前多認為KIAA1199可通過影響Wnt通路的信號相關分子而發揮作用。Jami等[17]的裸鼠皮下成瘤實驗證實，KIAA1199基因敲除后的腫瘤發生率和生長速度較對照組明顯下降，其機制可能為通過增加細胞中凋亡相關蛋白caspase-3的裂解從而激活細胞凋亡信號通路。

Evensen等[18]發現結腸癌細胞處于低氧狀態時，低氧誘導因子-2α(HIF-2α)能與KIAA1199基因啟動子區的低氧反應元件結合，促進KIAA1199基因轉錄。同時，低氧能抑制組蛋白去甲基化酶Jarid1A的功能，后者能使組蛋白H3K4me3去甲基化，從而抑制基因轉錄。HIF-2α表達升高與Jarid1A活性下降共同促進了KIAA1199基因轉錄，從而使結腸癌組織中KIAA1199蛋白表達升高，促進結腸癌轉移。有研究[19]發現，與相應的原發性結直腸癌組織相比，KIAA1199在轉移性結直腸癌CD44陽性癌細胞中的表達更高。表明KIAA1199在維持結直腸腫瘤侵襲性表型中起關鍵作用，靶向抑制KIAA1199可減少結腸癌轉移。上述研究結果表明KIAA1199蛋白參與了結直腸癌組織的生長增殖、浸潤遷移。

目前，“腺瘤-腺癌”途徑仍是較為公認的結直腸癌發生的最重要途徑。有研究[20]發現，多種病理類型的結腸息肉尤其是鋸齒狀腺瘤中存在異常激活的Wnt信號通路。而Wnt通路中多個信號分子的轉錄表達與KIAA1199表達呈正相關[14]，故推測KIAA1199表達可能與結腸息肉的形成相關，并可能與息肉癌變相關。

三、KIAA1199基因與胃癌

胃癌的發生率較高，而5年生存率較低，其中約90%的患者死于胃癌浸潤轉移，目前尚缺乏對胃癌早期轉移的有效預測指標和分子靶向藥物，而KIAA1199基因有望成為胃癌的有效預測指標，甚至成為生物治療的新靶點。

Chivu Economescu等[21]的研究發現KIAA1199基因在胃癌中的表達明顯上調，與胃癌進展、腫瘤細胞抗凋亡相關，可能對腫瘤診斷工具的開發、早期檢測或預測腫瘤進展具有巨大價值。Matsuzaki等[22]發現，胃癌患者中KIAA1199基因表達與腫瘤病理分型、遠處轉移、患者預后等存在相關性。有研究[23]發現,人胃癌細胞株SGC7901中KIAA1199 mRNA和蛋白表達較正常胃上皮細胞均明顯升高，且胃癌組織中KIAA1199 mRNA和蛋白表達亦較癌旁正常組織明顯上升。Jia等[24]的研究發現，敲低KIAA1199基因表達可降低胃癌細胞的生長和增殖能力，而過表達可促進胃癌細胞的增殖。

四、KIAA1199基因與胰腺癌

Suh等[25]的研究通過計算機模擬和免疫組化法發現，KIAA1199基因特異性表達于胰腺癌患者和基因改造的胰腺上皮內瘤變、胰腺癌早期病變小鼠模型中；胰腺癌小鼠血液中可見KIAA1199蛋白分泌，而正常小鼠中無此現象；此外，臨床評估KIAA1199自身抗體可提高胰腺癌的檢測敏感性。表明KIAA1199有望作為早期胰腺癌的生物學標志物。近年有研究[26]運用RNA技術靜默胰腺導管腺癌(PDAC)細胞中KIAA1199基因表達，結果顯示細胞遷移和增殖明顯減少；反之，過表達可促進胰腺癌細胞的遷移和侵襲。提示KIAA1199基因在胰腺癌細胞遷移和增殖中可能發揮了重要作用，有望作為胰腺癌臨床治療的基因靶點之一。

五、小結與展望

總之，KIAA1199是一種新發現的基因，在不同類型的癌癥尤其是消化道癌癥中高表達，并在腫瘤的發生、發展中發揮重要作用。KIAA1199參與調控腫瘤細胞增殖、黏附、遷移、侵襲、凋亡等生物學行為，亦是影響Wnt/β-catenin信號和凋亡相關通路的重要分子之一，還具有重建腫瘤細胞與周圍細胞、細胞外基質的聯系，促進腫瘤上皮-間質轉化進程等功能[27]。故KIAA1199基因有望成為消化系統腫瘤的有效預測指標之一。