白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節炎患者的療效觀察

黃豪杰， 周建華， 楊鴻川

（廣州中醫藥大學順德醫院，廣東順德 528300）

痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）是在嘌呤代謝異?；蚰蛩崤判拐系K過程中出現的尿酸結晶沉積于關節所引起的炎癥反應，痛風性關節炎急性發作期主要表現為關節及其周圍組織劇烈疼痛、紅腫、發熱，伴關節活動功能障礙，甚至合并痛風結節破潰或感染。既往研究[1]表明，中醫藥治療痛風性關節炎具有較好療效。本研究通過觀察白虎加桂枝湯對風濕郁熱型急性痛風性關節炎患者血沉的影響及臨床療效，進一步研究中醫藥治療急性痛風性關節炎抗炎、鎮痛的作用機制，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組所有病例資料均來自2017年1月～2018年1月在廣州中醫藥大學順德醫院骨科就診的確診為急性痛風性關節炎，中醫辨證為風濕郁熱型的患者，共69例。采用隨機數字表法將患者隨機分為2組，其中治療組為34例，對照組為35例。本方案已通過本院醫學倫理委員會審核批準，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 （1）西醫診斷標準：參照美國風濕病協會1990年的診斷標準[2]。①急性關節炎發作1 d以上；②1 d內關節炎癥狀達高峰；③單關節炎發作；④關節發紅；⑤第一跖趾關節腫脹或疼痛；⑥單側第一跖趾關節發作；⑦單側跗骨關節炎發作；⑧可疑或證實的痛風石；⑨高尿酸血癥；⑩經影像學證實的痛風石；○11關節炎的發作可完全緩解。符合以上11項中的6項即可確診。（2）中醫診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]中有關風濕郁熱型痛風性關節炎的診斷標準。

1.2.2 納入標準 ①符合上述中西醫診斷標準；②年齡大于18周歲；③病程在1周以內，且發病后未行其他特殊治療；④同意參加本研究并已簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①已接受其他治療的患者；②合并心腦血管、肝、腎、造血系統、內分泌系統等嚴重疾病及精神疾病患者；③合并類風濕性關節炎、化膿性關節炎、強直性脊柱炎、腫瘤、關節結核、骨髓炎等疾病患者；④極重度疼痛患者，或因治療過程中出現疼痛加劇且無法耐受疼痛的患者；⑤依從性差，未按規定治療，中途退出者。

1.3治療方法

1.3.1 基礎治療 2組患者均給予低嘌呤飲食，增加飲水，增加尿液排泄等常規處理。

1.3.2 治療組 給予白虎加桂枝湯治療?；痉剿幗M成：石膏40～60 g（先煎1 h），桂枝15 g，知母30 g，山藥30 g（代替粳米），甘草10 g。隨證加減：上肢疼痛重者加桑枝、姜黃，下肢疼痛重者加牛膝、黃柏。每日1劑，以1 500 mL水煎取400 mL藥液后分3次服用。

1.3.3 對照組 給予秋水仙堿片治療。用法：秋水仙堿片（西雙版納藥業有限責任公司生產，規格：0.5 mg/片；批準文號：國藥準字H53021369），每次2片，每日3次，飯后服用。

1.3.4 療程及注意事項 2組均以治療5 d為1個療程。治療過程中，如出現腹痛、腹瀉等不良反應立即停藥。

1.4觀察指標（1）檢測指標：觀察2組患者治療前后血沉（ESR）的變化情況。（2）疼痛視覺模擬評分（VAS）：采用VAS評分評價2組患者治療前后疼痛的變化情況，其中0分為完全無痛，l～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛，10分為劇痛。（3）中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]分別于治療前和治療后對患者的關節紅腫熱痛、舌質紅或暗、口渴便黃、活動不利、發熱煩悶、舌苔黃及脈滑數等證候進行計分，按照無、輕、中、重分別記0、2、4、6分，分值越高提示病情越嚴重，同時，根據評分情況進行療效統計。（4）安全性評價：觀察2組患者治療過程中肝腎功能情況及不良反應發生情況。

1.5療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]。臨床痊愈：癥狀體征基本消失，中醫證候積分減少＞95%；顯效：癥狀體征明顯改善，中醫證候積分減少71%～95%；有效：癥狀體征有所改善，中醫證候積分減少31%～70%；無效：癥狀體征未見改善或加重，中醫證候積分減少≤30%。總有效率=（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6統計方法采用SPSS 20.0軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較本研究69例患者中，男性60例，女性9例；年齡21～62歲，平均45.6歲；病程1 h～21年，平均（7.8±1.5）年；累及1個關節者為13例，累及2個關節者為22例，累及3個關節及以上者為34例；累及跖趾關節為58例，累及踝關節者為32例，累及膝關節者為18例，累及腕關節者為7例，累及指間關節者為43例。表1結果顯示：2組患者的性別、年齡、病程、病變部位等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者脫落退出情況治療組病例全部完成觀察，無脫落退出情況；對照組2例患者因口服秋水仙堿后出現腹瀉、腹痛而停藥并退出臨床觀察。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the baseline data in the two groups

2.3 2組患者治療前后疼痛程度VAS評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者疼痛程度VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者疼痛程度VAS評分均較治療前明顯下降（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明2組在緩解疼痛方面療效相當。

2.4 2組患者治療前后ESR水平比較表3結果顯示：治療前，2組患者的ESR水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的ESR水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），但治療后組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明2組在改善ESR水平方面作用相當。

表2 2組患者治療前后疼痛程度VAS評分比較Table 2 Comparison of pain VAS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后疼痛程度VAS評分比較Table 2 Comparison of pain VAS scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較

組別治療組對照組治療后2.16±1.45①2.43±1.15①N 34 33治療前6.93±0.31 6.41±0.54

2.5 2組患者臨床療效比較表4結果顯示：治療5 d后，治療組總有效率為85.3%，對照組為87.9%，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明2組的臨床療效相當。

2.5安全性評價治療過程中，2組患者的肝腎功能均無明顯異常改變。治療組患者均無不良反應情況發生；對照組2例患者服用秋水仙堿后出現腹瀉、腹痛而停藥，但停藥2 d后癥狀消失，未見其他不良反應。

表3 2組患者治療前后ESR水平比較Table 3 Comparison of ESR level in the two groupsbefore and after treatment[±s，V/（mm·h-1）]

表3 2組患者治療前后ESR水平比較Table 3 Comparison of ESR level in the two groupsbefore and after treatment[±s，V/（mm·h-1）]

①P＜O.05，與本組治療前比較

組別治療組對照組34 33 N 治療前38.93±0.61 37.71±0.74治療后17.16±1.45①18.11±1.75①

表4 2組患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy in the two groups n（p/%）

3 討論

血沉是一定時間內紅細胞下降的沉速率。影響血沉主要因素為：①紅細胞因素：紅細胞表面唾液酸帶負電荷，彼此相互排斥，促使紅細胞不易聚集，這是維持紅細胞懸浮穩定性的基礎因素；②血漿因素：血漿蛋白比例對血沉影響比較大，纖維蛋白原和球蛋白對紅細胞存在顯著橋聯作用，促使紅細胞聚集成緡錢狀，導致血沉加快[4]。

痛風性關節炎急性發作大多疼痛劇烈，高尿酸血癥（monosodium urate crystals，MSU crystals）狀態容易形成尿酸鹽晶體，并沉積在滑膜、軟骨及關節周圍，正常情況下無臨床癥狀。在寒冷、創傷及飲酒等條件下，高尿酸血癥結晶體脫落進入關節腔，在細胞分子水平引起炎癥級聯反應，目前已知的參與炎癥級聯反應的細胞包括肥大細胞、多形核中性粒細胞、單核/巨噬細胞[5]。其中肥大細胞主要起源于造血干細胞，肥大細胞經抗原刺激后，在肥大細胞的細胞膜上發生抗原—抗體反應，促使肥大細胞釋放慢反應物質、5-羥色胺、組織胺、前列腺素、肝素、趨化因子及血小板活化因子等物質，導致平滑肌收縮、腺體分泌、細胞聚集、毛細血管壁通透性增加及血凝狀態改變等[6-10]。痛風性關節炎急性期患者凝血功能會出現異常，尤其纖維蛋白原會顯著升高[11]，血漿蛋白的增加，改變血漿蛋白比例，進而促使紅細胞聚集成緡錢狀，引起血沉明顯增快。

細胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下釋放出花生四烯酸（AA），AA經環氧化酶及異構酶的作用生成前列腺素E2（PGE2），PGE2是活性很強的炎癥因子，納克水平的PGE2就能引起炎癥反應，包括擴張小血管、提高微血管的通透性、致熱、吸引中性粒細胞，以及與緩激肽、白三烯等其他炎癥介質協同作用等反應[12]。研究發現，痛風性關節炎病理過程中會大量釋放炎癥因子，造成滑膜和關節周圍組織炎癥、軟骨破壞及增生等病變，前列腺素尤其前列腺素E，是參與上述病理變化的主要介質[13]。

白虎加桂枝湯是由石膏、知母、甘草、粳米、桂枝組成，已用于治療風濕郁熱型痛風性關節炎。藥理研究表明白虎湯對高熱癥狀的解熱效果良好[14]。《黃帝內經》曰：“熱者寒之”。方中石膏為君藥，清熱瀉火解毒，直達病所；知母清熱滋陰潤燥，一可助石膏清熱瀉火解毒，二可滋養陰液；山藥（代替粳米）滋養脾胃，生津止渴，防石膏、知母苦寒傷及脾胃。桂枝，氣辛散，為走表之品，一可助石膏、知母之藥性通達四肢九竅，增強藥性；二可佐制石膏、知母之寒，達到制性存用之功。桑枝、姜黃為上肢引藥，牛膝、黃柏為下肢引藥。結合藥理研究，知母具有抑制血小板血栓的形成，且知母總多糖具有抗炎作用，可改善炎癥反應[15]；生石膏具有良好的抗炎、解熱作用，其作用機制可能是通過調控PGE2的含量[16]，協同抑制炎癥反應，降低纖維蛋白原的水平，調節血漿蛋白的比例，進而促使血沉恢復正常水平。

結合本研究，秋水仙堿治療急性痛風性關節炎療效可靠，該藥主要是通過抑制中性粒細胞、單核細胞釋放白細胞介素-1、糖蛋白化學趨化因子等炎癥細胞的變形和趨化，有效減輕關節組織內的尿酸鹽結晶造成的炎癥反應浸潤和抑制乳酸的形成[17]。但是，長時間攝入大劑量秋水仙堿，易致腹痛、腹瀉、肝腎功能損害等嚴重不良反應，對人體毒副作用較大。本研究過程中出現2例患者腹痛腹瀉，經停藥后癥狀消失。何彩蓮[18]的研究表明，中劑量（每次1.0 mg，每日3次）的秋水仙堿給藥方案安全、有效，不僅能在短時間內有效控制疼痛，減少痛風后期發作次數，且可減輕不良反應。因此，本研究對照組的秋水仙堿也采用這一治療劑量，研究結果也證實了該劑量的秋水仙堿的不良反應相對較少。

本研究結果表明，白虎加桂枝湯與秋水仙堿均可有效降低急性痛風性關節炎患者的血沉水平和疼痛程度VAS評分（P＜0.05），但組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明白虎加桂枝湯可有效抑制風濕郁熱型急性痛風性關節炎患者的炎癥反應，并發揮鎮痛作用。因此，臨床上運用白虎加桂枝湯治療急性痛風性關節炎，可減少秋水仙堿、非甾體鎮痛藥的用量，減少胃腸道反應、骨髓抑制、周圍神經病變、肝腎功能損害等嚴重的藥物不良反應或毒副作用，縮短療程，提高療效。

白虎加桂枝湯治療風濕郁熱型急性痛風性關節炎的療效滿意。生石膏是白虎加桂枝湯中的君藥，用量宜大，但目前對石膏用量的量效關系仍不明確；其次白虎加桂枝湯抑制痛風性關節炎炎癥因子的作用機制仍有待從分子細胞學水平進一步深入探討。