方燦途運用雙筋龍湯治療奧沙利鉑所致周圍神經毒性經驗

李晶， 孟金成， 李陸振， 唐幸林子， 莊娟娜（方燦途）

（廣州中醫藥大學附屬中山市中醫院，廣東中山 528400）

奧沙利鉑（Oxaliplatin，OXA）是第3代鉑類化療藥物，由于其具有較強的抗腫瘤活性且耳與腎毒性較低、骨髓抑制輕微、胃腸道等不良反應輕、抗癌譜廣等特點，已被廣泛應用于胃腸道腫瘤的輔助治療[1]。然而文獻報道約有89%使用OXA的患者會出現持續性手足針刺樣感覺、麻木、疼痛和感覺性共濟失調等一系列劑量限制性的周圍神經癥狀，嚴重影響患者的生活質量，甚至造成OXA減停[2-3]。目前對OXA所致周圍神經病變（即周圍神經毒性）尚缺乏標準的防治方法。方燦途教授為廣東省中山市中醫院腫瘤科主任醫師，師承國醫大師周岱翰教授，從事中西醫結合治療腫瘤30余年，衷中參西，標本兼治，對OXA所致周圍神經病變具有獨特見解，主張以“益氣養血、活血通絡、溫經止痛”法為治則，采用中藥改善患者癥狀，提高患者的生活質量。現將其辨治經驗總結如下。

1 氣滯絡瘀為OXA所致周圍神經毒性的病機

目前OXA所致周圍神經毒性的具體機制尚不明確，西醫治療主要以營養神經為主，然效果并不理想。方燦途教授通過觀察服用OXA后患者的臨床癥狀，認為化療藥物乃“大毒攻伐之物”，而癌癥患者多為久病體虛之人，兩相攻伐虛者益虛，致患者元陽虧損，溫煦不足，陽氣不能達于四末，經脈、肌膚失于溫煦與濡養，則畏寒怕冷；陰血內虛不能充盈血脈，經脈空虛，營血凝滯，氣血不能濡養經絡，皮肉經脈失養，出現手足麻木或疼痛；外邪因虛而入侵，則風寒痹阻、痰瘀阻滯，導致患者氣血運行受阻，出現類似中醫“血痹”、“麻木”的表現。中醫認為，痹證形成的前提歸因于“脾”的功能失常，脾虛失其輸布功能則經絡閉塞不通，脾氣虛弱則水谷精氣生成不足，輸布遲緩滯澀，加之風寒濕外邪乘虛侵襲，從而形成痹證。可見，OXA所致周圍神經毒性與脾虛、血瘀、寒滯有關，以氣滯絡瘀為特點。

2 治療分清急緩虛實

OXA所致周圍神經毒性是指應用此藥后患者出現的周圍神經功能異常，其臨床表現分為急性和慢性兩種情況，急性神經毒性多在用藥后24～48 h內發生，發病具有急性、短暫性、自限性特點，病變反應可逆。急性神經毒性表現為速發的口唇、四肢末梢感覺障礙或異常，遇冷刺激誘發或加重，極少數患者可伴有短暫性的咽喉部感覺麻木及呼吸、吞咽困難的情況，持續時間一般不超過7 d[4]。對OXA周圍神經毒性的臨床研究發現，慢性神經病變主要表現為持續性手足針刺樣感覺、麻木、疼痛和感覺性共濟失調[5-6]。目前大部分西醫學者認為OXA急性神經毒性主要與其代謝產物草酸鹽引起的神經元離子通道（如Na+、K+、Ca2+通道）尤其是電壓門控的鈉離子通道有關；通過影響鈉離子通道，加劇神經細胞離子轉運和能量代謝障礙，超出代償限度，造成軸漿運輸衰竭，從而出現急性神經毒性反應[7-8]。

中醫認為：“脾主四肢”，“口唇者，脾之官也”。四肢口唇為脾所主，受脾氣的濡養。脾氣健運，水谷精氣充盛，陽氣壯旺，四肢則強勁有力；反之，若脾氣虛弱，失其健運，清陽不升，營養缺乏，則肌肉痿軟，四肢倦怠。如《素問·陽明脈解》云：“四肢者諸陽之本也，陽盛則四肢盛，實則能登高也”；《素問·太陰陽明論》云：“脾病而四肢不用何也？令脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉。”方燦途教授認為，OXA所致周圍神經毒性主要因OXA為“大毒攻伐之物”，損傷脾陽，脾陽不振，不能溫煦四肢經絡，致風寒侵襲，氣虛絡瘀，津行滯澀，筋肉肌膚失于濡潤，而致口唇、四肢末梢感覺障礙或異常，遇冷刺激誘發或加重。急性神經毒性可自愈者，蓋因患者體質素強壯，中毒尚淺而恢復較快，故臨床具有一定的自限性。

方燦途教授認為OXA化療所致周圍神經病變，其辨證總屬本虛標實之證，其病機總體與“虛、瘀、寒”有關，病變部位在脾，主要由于“大毒攻伐之物”損傷脾陽，“脾”的功能失職，水谷精氣生成不足，經絡閉塞不通，輸布遲緩滯澀，加之風寒濕外邪乘虛侵襲所致。其治療宜抓住標本，以“益氣養血、活血通絡、溫經止痛”為治療原則，扶正與祛邪兼施。

3 自擬雙筋龍湯治療OXA所致周圍神經毒性

“雙筋龍湯”為方燦途教授在王清任補陽還五湯的基礎上去赤芍加寬筋藤、蜈蚣、桑枝、雞血藤、桂枝、炙甘草而成。王清任認為中風半身不遂之本源于元氣虧損，補陽還五湯為王清任治療癱痿性疾病的方劑。王清任認為癱痿主要由于患者脾氣不足，元氣虧損，人體正氣歸于身之一側，患側正氣不足，邪氣外侵，經絡失榮，而發為癱痿。方燦途教授認為肢體不仁（表現為麻木、感覺異常）且不用（表現為共濟失調、偏癱），主要由于氣虛而血不能達于患處，患處為外邪所侵，經絡失榮所致，與王清任所論癱痿病之病機相似，根據異病同治原則，采用補陽還五湯加減治療OXA所致周圍神經毒性。《素問·逆調論》云：“榮氣虛則不仁，衛氣虛則不用，榮衛俱虛則不仁且不用。”故方中重用黃芪為君，大補脾胃之元氣，使氣旺以促血行，祛瘀而不傷正，補氣升陽；以黃芪為君藥，配以當歸活血，祛瘀而不傷好血；地龍、蜈蚣、寬筋藤通經活絡為臣藥；川芎、桃仁、雞血藤、桑枝助當歸益氣補血；桂枝溫經通脈，助地龍、蜈蚣、寬筋藤通經活絡；甘草調和諸藥為使藥，諸藥合用，補氣活血而不傷正，氣血行而瘀滯暢通。現代藥理研究表明補陽還五湯可增強紅細胞膜上Na+-K+-ATP酶活性、調節細胞膜上脂質代謝、增強紅細胞變形性，降低患者全血黏度，改善患者血瘀狀況[9-10]；且補陽還五湯可通過調節腦卒中大鼠Ca2+-Mg2+、Na+-K+通道的通透性，從而改善腦缺血后因離子通道通透性的異常和神經細胞內外離子平衡紊亂所致的大量Ca2+內流，Ca2+蓄積在神經細胞內產生的嚴重毒性作用[9]。而所加用的寬筋藤、蜈蚣、桑枝可祛風通絡，雞血藤、桂枝可溫經活血通絡，甘草可調和諸藥，諸藥合用共奏益氣養血、祛風、活血通絡之功。

4 病案舉例

患者吳某，男，52歲，門診號：0002087930。患者于2016年12月9日到我院行乙狀結腸癌根治術，乙狀結腸黏膜病理檢查結果提示：考慮腺癌（乙狀結腸癌T3N2M0）。患者術后分別于2017年1月2日、2017年1月23日行2個療程的OXA+卡培他濱輔助化療。患者既往無糖尿病及外周神經病變。2017年1月28日患者至門診就診，當時癥見：面色萎黃，自訴納差，脘腹脹滿，畏寒肢倦，手足麻木，間有疼痛，遇冷加重，眠一般，二便調，舌質紅偏暗，苔白，脈細澀。西醫診斷：乙狀結腸癌術后。中醫診斷：腸癌；痹證（證型：脾虛痰瘀互結）。治法：益氣養血、活血通絡；溫經止痛；擬方：雙筋龍湯加減。方藥如下：寬筋藤15 g，蜈蚣3 g，地龍10 g，桑枝15 g，雞血藤15 g，黃芪20 g，當歸15 g，川芎15 g，桃仁15 g，桂枝15 g，紅花15 g，炙甘草10 g。共處方7劑，每日1劑，水煎溫服。每日用剩余藥渣濃煎成200 mL，與溫水混合至1 500 mL，水溫40℃浸泡手足20 min。方燦途教授囑其家屬及患者做好生活護理，忌生冷，避風寒，同時重視情志調攝，保持積極樂觀的生活態度，創造和諧的生活環境以有利于改善患者生活質量。

2017年2月5日二診。7劑中藥服盡后，患者面色明顯好轉，已有紅潤，自訴四肢麻木較前明顯緩解，無明顯疼痛，四肢末端捫之溫暖，間有咳嗽，納眠可，二便調，舌紅，苔白，脈沉稍細。初治見效，于原方基礎上加減，去桂枝、桑枝，加半夏、枳殼行氣化痰。共處方4劑，煎服法同初診。

2017年2月10日三診。再服4劑后，患者訴四肢麻木較前減大半，無脘腹脹滿，無畏寒肢倦，無咳嗽等不適。后再隨訪，患者遇冷刺激偶有四肢感覺異常，但四肢麻木已不明顯。

按：方燦途教授廣探經義之淵源，重視中醫基本理論辨證論治。基于OXA神經毒性患者脾虛、血瘀、寒滯的病機，用藥以益氣養血、活血通絡、溫經止痛為治則；同時倡導《理瀹駢文》“外治之理，即內治之理；外治之藥，即內治之藥”，內服加外治聯合，療效顯著。方燦途教授通過臨床觀察，認為雙筋龍湯外用的療效機制可能為中藥泡洗可使藥物透皮吸收直接進入血液循環，泡洗引發的足底反射刺激血管和神經，引起肢端血管擴張，改善微循環，增加血流量，從而改善手足麻木、怕冷等癥[11]。方燦途教授在臨證中思路樸素，處方精簡，療效頗豐，立足于辨證論治和整體觀念的思路治療疾病，療效較顯著。